添加日期:2016年10月12日 閱讀:1773
近日,中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則的發(fā)布,隊(duì)友中藥新藥未來研發(fā)影響有多大呢?對(duì)于流行性感冒治療能起到多大的指導(dǎo)意義呢?對(duì)于藥企而言,中藥新藥研發(fā)指導(dǎo)原則的發(fā)布是否是一個(gè)利好的政策呢?
中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則
一、概述
流行性感冒(Influenza)簡(jiǎn)稱流感,是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病,發(fā)病率高,傳染性強(qiáng),容易引起暴發(fā)流行或大流行。臨床特點(diǎn)是起病急,表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、全身肌肉酸痛,可有鼻塞、流涕和噴嚏等癥狀。
流感病毒可分為甲(A)、乙(B)、丙(C)三型,其中甲型流感病毒容易發(fā)生變異,為人類流感的主要病原,常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒變異較少,可引起暴發(fā)或小流行。丙型流感病毒較穩(wěn)定,常引起散發(fā)病例。流感具有一定的季節(jié)性,我國北方地區(qū)流行高峰一般發(fā)生在冬春季;而南方地區(qū)可全年流行,以冬春季和夏季為流行高發(fā)季節(jié)。本指導(dǎo)原則主要針對(duì)季節(jié)性甲型流感、乙型流感為主的藥物研發(fā)和試驗(yàn)設(shè)計(jì),對(duì)丙型流感也可參照實(shí)施。
根據(jù)流行性感冒的發(fā)病特點(diǎn)和臨床表現(xiàn),與中醫(yī)學(xué)醫(yī)籍中記載的“時(shí)行感冒”“風(fēng)溫”“時(shí)疫”等近似,病因以時(shí)邪疫毒為主,常挾有時(shí)令六淫之邪“合邪”為患;病機(jī)為邪襲衛(wèi)表,肺失宣降。臨床上常見的證候類型有風(fēng)熱犯衛(wèi)證、風(fēng)寒束表證、表寒里熱證、濕熱壅滯證等。
本指導(dǎo)原則是用于指導(dǎo)中藥新藥治療流感的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施和總結(jié)中的一般性原則,不能代替研究者的臨床實(shí)踐。由于不同年份或地域流行的流感病毒類型可能不同,流感病毒也可能出現(xiàn)變異,臨床表現(xiàn)、證候類型、治則治法等各有不同。因此,臨床試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)法規(guī)與技術(shù)要求,結(jié)合研究藥物的臨床背景情況、處方來源、立題依據(jù)、組方特點(diǎn)、臨床定位以及非臨床研究結(jié)果,確定臨床試驗(yàn)?zāi)康,并在非臨床研究結(jié)果基礎(chǔ)上,結(jié)合學(xué)科進(jìn)展以及臨床實(shí)際,遵照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求,以科學(xué)的精神、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度,合理制定臨床試驗(yàn)方案,以確保能夠評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的安全性、有效性。
需要特別說明的是,本指導(dǎo)原則中所指流感僅包括自然情況下發(fā)生的,病因未明確者不列入本指導(dǎo)原則范圍。同時(shí),研究者要提供證明研究期間屬地發(fā)生流感流行的依據(jù),如轄區(qū)地(市)級(jí)以上疾病預(yù)防控制中心(CDC)提供的能證實(shí)本地發(fā)生流感流行的證明性材料,材料應(yīng)載明研究期間屬地流感流行的強(qiáng)度與流感毒株類型構(gòu)成,以說明受試者屬地流感流行的真實(shí)性。
本指導(dǎo)原則所提出的要求,只是藥品監(jiān)管部門目前較為一致的看法和認(rèn)識(shí),具有階段性的特點(diǎn);除了藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)要求中所規(guī)定的,不要求必須強(qiáng)制執(zhí)行。采用本指導(dǎo)原則以外的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究的,如果申請(qǐng)人能夠有充分的科學(xué)證據(jù)說明臨床研究具備科學(xué)性、合理性,也同樣獲得認(rèn)可。同時(shí),隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展,疾病診斷、治療的手段會(huì)不斷改進(jìn),臨床試驗(yàn)的要求也會(huì)隨之更新,因此,本指導(dǎo)原則也會(huì)隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步,在更加科學(xué)、合理和方法公認(rèn)的基礎(chǔ)上,及時(shí)更新修訂。
本指導(dǎo)原則中未討論臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或統(tǒng)計(jì)分析中的一般原則問題,這些內(nèi)容的相關(guān)要求參見相關(guān)法規(guī)性文件和《中藥新藥臨床研究一般原則》。
二、臨床試驗(yàn)研究要點(diǎn)
新藥臨床試驗(yàn)的主要目的是通過臨床試驗(yàn)探索或確認(rèn)新藥對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥人群的安全性和有效性。在中藥新藥治療流感的臨床試驗(yàn)中,應(yīng)關(guān)注藥物臨床試驗(yàn)的目的與定位、疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法、給藥方案、療程及療效觀察時(shí)點(diǎn)、療效觀察指標(biāo)、安全性研究與評(píng)價(jià)以及統(tǒng)計(jì)學(xué)要求等問題。
(一)臨床試驗(yàn)?zāi)康暮投ㄎ?
中藥新藥治療流感臨床試驗(yàn)應(yīng)是目標(biāo)明確、設(shè)計(jì)科學(xué)、質(zhì)量可控和實(shí)施規(guī)范的一系列研究過程。開展臨床試驗(yàn)的首要問題是根據(jù)非臨床研究結(jié)果,擬定研究的目的,明確中醫(yī)證候,確定新藥的臨床定位。
流感臨床治療的目標(biāo)是減輕癥狀、防治并發(fā)癥、降低死亡率。
中藥新藥治療流感的臨床定位一般可從以下方面考慮:
1.改善臨床癥狀用于治療流感(非重癥患者),觀察試驗(yàn)藥物對(duì)流感病程的控制(如縮短病程)及相關(guān)癥狀緩解的程度。對(duì)流感病程的控制(如縮短病程),主要是縮短流感癥狀/體征持續(xù)時(shí)間,即發(fā)熱和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲勞、頭痛、惡寒和(或)出汗等癥狀從服藥至癥狀得到緩解或治好所需的時(shí)間。對(duì)流感相關(guān)癥狀/體征緩解的程度,主要是發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、疲勞等癥狀的改善程度。
2.退熱用于治療流感所致的高熱等特殊表現(xiàn)的試驗(yàn),在確保受試者安全的前提下,合理評(píng)估對(duì)高熱等特殊表現(xiàn)的干預(yù)程度。
3.抑制流感病毒主要是針對(duì)抑制流感病毒的試驗(yàn),評(píng)估該試驗(yàn)藥物對(duì)抗流感病毒的干預(yù)強(qiáng)度。
(二)診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.流行性感冒診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《流行性感冒診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS285-2008)》進(jìn)行診斷。流感診斷標(biāo)準(zhǔn)參見附錄。
流感的確診,主要是根據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn),以及實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)檢查。
關(guān)于流感病原學(xué)診斷的主要技術(shù)要求有:
流感的病原學(xué)檢測(cè)方法包括病毒分離、病毒核酸、抗原和抗體檢測(cè)。病毒分離為病原學(xué)檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”;病毒的抗原和核酸檢測(cè)可以用于早期診斷;抗體檢測(cè)可以作為回顧性輔助診斷。
標(biāo)本的采集種類、采集方式,標(biāo)本的保存、運(yùn)送,標(biāo)本的檢測(cè)時(shí)機(jī)和檢測(cè)方法等均應(yīng)符合公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)或管理部門提出的相應(yīng)要求。血清學(xué)檢測(cè)方法應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)化的方法,并提供進(jìn)行檢測(cè)的支持信息。
應(yīng)使用公認(rèn)的能夠提供確切病毒學(xué)證據(jù)的檢測(cè)方法,建議采用流感病毒分離或病毒核酸檢測(cè)。受試者入選時(shí)可采用快速病毒抗原檢測(cè)方法進(jìn)行篩查,但不能作為病毒學(xué)陽性和流感病毒分型的確切證據(jù),仍需集中進(jìn)行核酸檢測(cè)或病毒分離確認(rèn)。快速檢測(cè)試劑應(yīng)符合業(yè)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)。
原則上,所有標(biāo)本檢測(cè)應(yīng)在同一實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。須異地檢測(cè)的,應(yīng)在指定的實(shí)驗(yàn)室復(fù)核。進(jìn)行檢測(cè)和復(fù)核的實(shí)驗(yàn)室應(yīng)具有業(yè)內(nèi)認(rèn)可的資質(zhì)。
2.中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)中藥復(fù)方制劑,應(yīng)符合“方證相應(yīng)”的基本原則,選擇公認(rèn)的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。流感較為常見的中醫(yī)證候,主要為風(fēng)熱犯衛(wèi)證、風(fēng)寒束表證、表寒里熱證、濕熱壅滯證等,但是,又常因流感病毒(毒株)不同類型、流行季節(jié)與地域等因素的不同,臨床證候的類型存在一定的差異。研究者可根據(jù)當(dāng)時(shí)流行的流感類型、臨床表現(xiàn)、試驗(yàn)藥物的功能主治、目標(biāo)適應(yīng)癥的特點(diǎn),以衛(wèi)生管理部門發(fā)布的臨床指南或**共識(shí)等證候標(biāo)準(zhǔn)作為參考。
中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn):
風(fēng)熱犯衛(wèi)證:發(fā)病初期,發(fā)熱或未發(fā)熱,咽紅不適,輕咳少痰,微汗;舌質(zhì)紅,苔薄或薄膩,脈浮數(shù)。
風(fēng)寒束表證:發(fā)病初期,惡寒,發(fā)熱或未發(fā)熱,身痛頭痛,鼻流清涕,無汗;舌質(zhì)淡紅,苔薄而潤,脈浮緊。
表寒里熱證:惡寒,壯熱,頭痛,身體酸痛,咽痛,鼻塞,流涕,口渴,舌紅,苔薄或黃,脈數(shù)。
濕熱壅滯證:身熱口渴,肢體倦怠、酸楚,頭痛,胸悶、腹脹,脘痞嘔惡,便溏不爽,舌紅苔黃膩,脈濡數(shù)或滑數(shù)。
(三)受試者的選擇
因流感流行具有季節(jié)性與地域性特點(diǎn),因此受試者的選擇要考慮不同的地域,注意具有代表性。
1.納入標(biāo)準(zhǔn)為流感的確診病例,以及選擇與處方相應(yīng)的中醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于年齡的選擇,研究者可以根據(jù)研究需要決定入組受試者的年齡范圍。如果要研究退熱等特殊作用的,應(yīng)根據(jù)受試者的具體情況,確定適宜受試者體溫特點(diǎn)或病情條件作為研究對(duì)象。由于流感為自限性疾病,應(yīng)規(guī)定納入病例的病程。
2.排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)癥的情況,以及倫理學(xué)等因素合理制定。需排除有并發(fā)癥以及有其他系統(tǒng)性疾病的受試者。妊娠或哺乳期婦女,過敏體質(zhì)或有藥物過敏(史)者,以及一年內(nèi)接種過流感疫苗者,也不宜參加研究。
3.對(duì)照藥選擇因?yàn)榱鞲屑膊”旧硎亲韵扌约膊,因此,?duì)于流感(非重癥患者)的受試者,在符合醫(yī)學(xué)倫理的基礎(chǔ)上,建議臨床試驗(yàn)采用安慰劑對(duì)照。
如選用陽性藥物對(duì)照的,該藥物必需具有充分的有效性證據(jù),在功能主治方面與試驗(yàn)藥物具有可比性。
(四)退出或中止標(biāo)準(zhǔn)
受試者的退出:根據(jù)流感的臨床特點(diǎn),制定嚴(yán)格的中止標(biāo)準(zhǔn)和緊急情況處理措施。試驗(yàn)中出現(xiàn)受試者病情加重或者并發(fā)癥的,或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者,該受試者一般應(yīng)退出試驗(yàn),并采取必要的治療措施。試驗(yàn)開始前,申辦者應(yīng)擬定病情惡化時(shí),是否決定受試者退出的具體標(biāo)準(zhǔn),并會(huì)同研究者討論核準(zhǔn)。另外,根據(jù)知情同意書的規(guī)定,受試者有權(quán)中途退出試驗(yàn),或受試者雖未明確提出退出試驗(yàn),但不再接受用藥及檢測(cè)而失訪,也屬于“退出”(或稱“脫落”),應(yīng)盡可能了解其退出的原因,并加以記錄。無論何種原因,對(duì)研究者或受試者決定退出試驗(yàn)的病例,應(yīng)保留其原始病歷及病例記錄表,并以其*后一次的檢測(cè)結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)為*終結(jié)果,對(duì)其療效和不良反應(yīng)進(jìn)行全數(shù)據(jù)集分析。
試驗(yàn)中止:以下情況應(yīng)及時(shí)中止臨床試驗(yàn):臨床試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重安全性問題,研究者認(rèn)為受試者安全性可能受到損害危險(xiǎn);在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)方案有重大失誤,難以評(píng)價(jià)藥物效應(yīng);臨床方案設(shè)計(jì)較好,但在實(shí)施中發(fā)生了重要偏差,難以評(píng)價(jià)藥物效應(yīng)等。
(五)療程與觀測(cè)時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)
根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康、藥物處方特點(diǎn)和主要療效指標(biāo)的變化特點(diǎn),設(shè)定合理的療程和觀測(cè)時(shí)點(diǎn)。
對(duì)定位于改善臨床癥狀的試驗(yàn),入組受試者病程應(yīng)在48小時(shí)以內(nèi)。以相關(guān)癥狀緩解程度為主要目的,療程3—5天。以流感病程控制(如縮短病程)為主要目的,服藥療程可適當(dāng)**。受試者在試驗(yàn)期間完成日記卡登記。
對(duì)定位于退熱等作用的試驗(yàn),入組受試者體溫應(yīng)在39℃以上,一般考慮病程在24小時(shí)以內(nèi),療程為1—**,可觀察即刻退熱時(shí)間和體溫復(fù)常時(shí)間。合理制定體溫監(jiān)測(cè)時(shí)點(diǎn)。
對(duì)定位于病原學(xué)觀察的試驗(yàn),應(yīng)根據(jù)當(dāng)年流感的病原學(xué)與發(fā)病特點(diǎn)確定療程,一般為3—6天,隨訪**。也可以依據(jù)實(shí)際情況合理確定。
受試者癥狀/體征、緩解程度等應(yīng)有受試者日記卡記錄。
(六)有效性評(píng)價(jià)
根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康暮投ㄎ唬_定主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。
1.對(duì)定位于改善臨床癥狀的試驗(yàn),若是觀察對(duì)流感病程的控制(如縮短病程)的,主要療效指標(biāo)是流感治好或緩解所需要的時(shí)間,即發(fā)熱、鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲勞、頭痛、惡寒和(或)出汗等癥狀消失或緩解所需的時(shí)間。若是觀察相關(guān)癥狀緩解的程度的,主要療效指標(biāo)是不同證型中主要癥狀的緩解程度。
癥狀緩解程度判定:由患者日記卡癥狀評(píng)分下降值的曲線下面積(AUC)表示,每日計(jì)算觀察癥狀總分的下降值,以中位數(shù)對(duì)時(shí)間(h)作圖,計(jì)算AUC后進(jìn)行相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。
2.對(duì)定位于高熱的臨床試驗(yàn),應(yīng)以退熱時(shí)間來評(píng)價(jià)。
3.對(duì)定位于病原學(xué)觀察的試驗(yàn),以核酸檢測(cè)指標(biāo)由陽性轉(zhuǎn)為陰性作為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。
4.對(duì)定位為其他特殊表現(xiàn)的,應(yīng)設(shè)計(jì)相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo),如減低并發(fā)癥的發(fā)生率、住院率等。
5.對(duì)中醫(yī)證候的療效評(píng)價(jià),可以考慮采用中醫(yī)主癥+次癥的積分值計(jì)算。即證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)積分值下降程度:臨床治好:≥95%,顯效:≥70%,有效≥30%,無效:不足30%。
(七)安全性評(píng)價(jià)
對(duì)于安全性的評(píng)價(jià),首先應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征(體溫、呼吸、心率、血壓),血、尿、便常規(guī),肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)。其次,除上述指標(biāo)外,應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)藥物可能存在的潛在安全性問題,設(shè)計(jì)相應(yīng)的安全性指標(biāo),并制定合理的訪視時(shí)點(diǎn)。
試驗(yàn)過程中若出現(xiàn)不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常,應(yīng)及時(shí)觀察受試者病情變化,并及時(shí)復(fù)查、追蹤,進(jìn)行綜合分析。
應(yīng)重視不良事件的報(bào)告。同時(shí),注意試驗(yàn)藥物的禁忌、注意事項(xiàng)以及飲食方面等的相關(guān)研究。
(八)合并用藥
需要注意的是,在實(shí)施臨床試驗(yàn)時(shí),應(yīng)依據(jù)研究目的的不同,有針對(duì)性地選擇需要的對(duì)癥治療和用藥。需避免選擇對(duì)研究目標(biāo)有干擾的藥物。如使用了影響有效性評(píng)價(jià)的治療藥物,建議按無效病例統(tǒng)計(jì)有效性,療效應(yīng)為“無效”。
受試者既往服用了控制慢性病的藥物,如抗高血壓、抗糖尿病藥物的,在試驗(yàn)中要如實(shí)記錄服藥情況,在研究中應(yīng)盡量減少或者避免合并用藥造成對(duì)試驗(yàn)藥物安全性和有效性評(píng)價(jià)的影響。
(九)試驗(yàn)的質(zhì)量控制
為了保證研究的一致性,研究過程中實(shí)施盲法操作,保證受試者隨機(jī)入組,降低選擇偏倚,做到均衡可比。應(yīng)重視脫落和失訪。研究者要如實(shí)報(bào)告脫落和失訪的實(shí)際情況,不能隨意剔除相應(yīng)的病例,因這部分受試者的情況變化可能包含試驗(yàn)藥物的不良反應(yīng)等情況。
(十)統(tǒng)計(jì)方法
應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求。樣本量的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)和法規(guī)的要求(如有)計(jì)算,事先要有研究藥物的見效率的相關(guān)數(shù)據(jù)。可以參考該藥以前治療其他類型流感的見效率,或該藥見效率的預(yù)試驗(yàn)等資料來確定。
(十一)隨訪
根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牟煌瑳Q定隨訪的方式、時(shí)點(diǎn)、內(nèi)容等。
三、參考文獻(xiàn)
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四、附錄
流行性感冒診斷標(biāo)準(zhǔn)[《流行性感冒診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS285-2008)》]
1.診斷依據(jù)
(1)流行病學(xué)史
在當(dāng)?shù)亓餍屑竟?jié),(如我國北方的冬春季,南方的冬春季和夏季),一個(gè)單位或地區(qū)集中出現(xiàn)大量上呼吸道感染病人,或醫(yī)院門診、急診上呼吸道感染病人明顯增加。
(2)臨床表現(xiàn)
①通常表現(xiàn)為急起高熱(腋下體溫≥38℃)、畏寒、頭痛、頭暈、渾身酸痛、乏力等中毒癥狀及咽痛、干咳等呼吸道癥狀,但卡他性癥狀常不明顯。
②少數(shù)病例有食欲減退、伴有腹痛、腹脹、嘔吐和腹瀉等消化道癥狀。
③少數(shù)病例也可并發(fā)副鼻竇炎、中耳炎、喉炎、支氣管炎、肺炎等,甚至?xí)粑h(huán)衰竭而死亡。
④在兩歲以下的幼兒,或原有慢性基礎(chǔ)疾病者,兩肺可有呼吸音減低、濕羅音或哮鳴音,但無肺實(shí)變體征。
⑤重癥受試者胸部X射線檢查可顯示單側(cè)或雙側(cè)肺實(shí)質(zhì)性病變,少數(shù)可伴有胸腔積液等。
⑥外周血象白細(xì)胞總數(shù)不高或偏低,淋巴細(xì)胞相對(duì)增加,重癥受試者多有白細(xì)胞總數(shù)及淋巴細(xì)胞下降。
(3)實(shí)驗(yàn)室檢查
①從受試者呼吸道標(biāo)本中分離和鑒定到流感病毒。
②受試者恢復(fù)期血清中抗流感病毒抗體滴度比急性期高4倍或以上。
③在受試者呼吸道標(biāo)本流感病毒特異的核酸檢測(cè)陽性或檢測(cè)出特異的病毒。
④采集標(biāo)本經(jīng)敏感細(xì)胞將病毒增殖一代后,流感病毒特異的核酸檢測(cè)陽性或檢測(cè)出特異的抗原。
2.診斷原則
如果在流感的非流行季節(jié)僅根據(jù)臨床表現(xiàn),流感很難與其他病原體,尤其呼吸道病原體導(dǎo)致的疾病區(qū)別,對(duì)流感病例的確診往往需要實(shí)驗(yàn)室的診斷依據(jù)。但在流感流行季節(jié),當(dāng)?shù)匾粋(gè)單位或局部地區(qū)出現(xiàn)大量上呼吸道感染受試者或醫(yī)院門診、急診上呼吸道感染受試者明顯增加時(shí),具備相應(yīng)臨床表現(xiàn)的可作為流感臨床診斷病例。
3.診斷
(1)臨床診斷病例
具備診斷依據(jù)(1)和(2)中任何一項(xiàng)臨床表現(xiàn)者。
(2)確診病例
①流感樣病例并具備診斷依據(jù)(3)中的任何一項(xiàng)者。
②臨床診斷病例并具備診斷依據(jù)(3)中的任何一項(xiàng)者。
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【適用范圍】用于緩解頸、肩、腰、腿及閉合性軟組織疼痛、腫脹等不適癥狀人群的物理冷敷!臼褂梅椒ā客庥谩⒈酒愤m量直接涂抹于不適部位,輕輕按摩2-3分鐘,每日2-3次。
【適用范圍】用于緩解頸、肩、腰、腿及閉合性軟組織疼痛、腫脹等不適癥狀人群的物理冷敷!臼褂梅椒ā客庥。將本品適量直接涂抹于不適部位,輕輕按摩2-3分鐘,每日2-3次。