中藥新藥治流行性感冒指導原則發(fā)布對誰有利

添加日期：2016年10月12日 閱讀：1642

近日，中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術(shù)指導原則的發(fā)布，隊友中藥新藥未來研發(fā)影響有多大呢？對于流行性感冒治療能起到多大的指導意義呢？對于藥企而言，中藥新藥研發(fā)指導原則的發(fā)布是否是一個利好的政策呢？

中藥新藥治療流行性感冒臨床研究技術(shù)指導原則

一、概述

流行性感冒(Influenza)簡稱流感，是由流感病毒引起的一種急性呼吸道傳染病，發(fā)病率高，傳染性強，容易引起暴發(fā)流行或大流行。臨床特點是起病急，表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和噴嚏等癥狀。

流感病毒可分為甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，其中甲型流感病毒容易發(fā)生變異，為人類流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒變異較少，可引起暴發(fā)或小流行。丙型流感病毒較穩(wěn)定，常引起散發(fā)病例。流感具有一定的季節(jié)性，我國北方地區(qū)流行高峰一般發(fā)生在冬春季;而南方地區(qū)可全年流行，以冬春季和夏季為流行高發(fā)季節(jié)。本指導原則主要針對季節(jié)性甲型流感、乙型流感為主的藥物研發(fā)和試驗設(shè)計，對丙型流感也可參照實施。

根據(jù)流行性感冒的發(fā)病特點和臨床表現(xiàn)，與中醫(yī)學醫(yī)籍中記載的“時行感冒”“風溫”“時疫”等近似，病因以時邪疫毒為主，常挾有時令六淫之邪“合邪”為患;病機為邪襲衛(wèi)表，肺失宣降。臨床上常見的證候類型有風熱犯衛(wèi)證、風寒束表證、表寒里熱證、濕熱壅滯證等。

本指導原則是用于指導中藥新藥治療流感的臨床試驗設(shè)計、實施和總結(jié)中的一般性原則，不能代替研究者的臨床實踐。由于不同年份或地域流行的流感病毒類型可能不同，流感病毒也可能出現(xiàn)變異，臨床表現(xiàn)、證候類型、治則治法等各有不同。因此，臨床試驗應根據(jù)法規(guī)與技術(shù)要求，結(jié)合研究藥物的臨床背景情況、處方來源、立題依據(jù)、組方特點、臨床定位以及非臨床研究結(jié)果，確定臨床試驗目的，并在非臨床研究結(jié)果基礎(chǔ)上，結(jié)合學科進展以及臨床實際，遵照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范要求，以科學的精神、嚴謹?shù)膽B(tài)度，合理制定臨床試驗方案，以確保能夠評價試驗藥物的安全性、有效性。

需要特別說明的是，本指導原則中所指流感僅包括自然情況下發(fā)生的，病因未明確者不列入本指導原則范圍。同時，研究者要提供證明研究期間屬地發(fā)生流感流行的依據(jù)，如轄區(qū)地(市)級以上疾病預防控制中心(CDC)提供的能證實本地發(fā)生流感流行的證明性材料，材料應載明研究期間屬地流感流行的強度與流感毒株類型構(gòu)成，以說明受試者屬地流感流行的真實性。

本指導原則所提出的要求，只是藥品監(jiān)管部門目前較為一致的看法和認識，具有階段性的特點;除了藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)要求中所規(guī)定的，不要求必須強制執(zhí)行。采用本指導原則以外的方法和標準進行研究的，如果申請人能夠有充分的科學證據(jù)說明臨床研究具備科學性、合理性，也同樣獲得認可。同時，隨著醫(yī)學科學和醫(yī)療實踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會不斷改進，臨床試驗的要求也會隨之更新，因此，本指導原則也會隨著醫(yī)學科學的進步，在更加科學、合理和方法公認的基礎(chǔ)上，及時更新修訂。

本指導原則中未討論臨床試驗設(shè)計或統(tǒng)計分析中的一般原則問題，這些內(nèi)容的相關(guān)要求參見相關(guān)法規(guī)性文件和《中藥新藥臨床研究一般原則》。

二、臨床試驗研究要點

新藥臨床試驗的主要目的是通過臨床試驗探索或確認新藥對目標適應癥人群的安全性和有效性。在中藥新藥治療流感的臨床試驗中，應關(guān)注藥物臨床試驗的目的與定位、疾病診斷標準、納入人群、試驗設(shè)計與研究方法、給藥方案、療程及療效觀察時點、療效觀察指標、安全性研究與評價以及統(tǒng)計學要求等問題。

(一)臨床試驗目的和定位

中藥新藥治療流感臨床試驗應是目標明確、設(shè)計科學、質(zhì)量可控和實施規(guī)范的一系列研究過程。開展臨床試驗的首要問題是根據(jù)非臨床研究結(jié)果，擬定研究的目的，明確中醫(yī)證候，確定新藥的臨床定位。

流感臨床治療的目標是減輕癥狀、防治并發(fā)癥、降低死亡率。

中藥新藥治療流感的臨床定位一般可從以下方面考慮：

1.改善臨床癥狀用于治療流感(非重癥患者)，觀察試驗藥物對流感病程的控制(如縮短病程)及相關(guān)癥狀緩解的程度。對流感病程的控制(如縮短病程)，主要是縮短流感癥狀/體征持續(xù)時間，即發(fā)熱和鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲勞、頭痛、惡寒和(或)出汗等癥狀從服藥至癥狀得到緩解或治好所需的時間。對流感相關(guān)癥狀/體征緩解的程度，主要是發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、疲勞等癥狀的改善程度。

2.退熱用于治療流感所致的高熱等特殊表現(xiàn)的試驗，在確保受試者安全的前提下，合理評估對高熱等特殊表現(xiàn)的干預程度。

3.抑制流感病毒主要是針對抑制流感病毒的試驗，評估該試驗藥物對抗流感病毒的干預強度。

(二)診斷標準

1.流行性感冒診斷標準根據(jù)《流行性感冒診斷標準(WS285-2008)》進行診斷。流感診斷標準參見附錄。

流感的確診，主要是根據(jù)流行病學史、臨床表現(xiàn)，以及實驗室病原學檢查。

關(guān)于流感病原學診斷的主要技術(shù)要求有：

流感的病原學檢測方法包括病毒分離、病毒核酸、抗原和抗體檢測。病毒分離為病原學檢測的“金標準”;病毒的抗原和核酸檢測可以用于早期診斷;抗體檢測可以作為回顧性輔助診斷。

標本的采集種類、采集方式，標本的保存、運送，標本的檢測時機和檢測方法等均應符合公認的標準或管理部門提出的相應要求。血清學檢測方法應使用標準化的方法，并提供進行檢測的支持信息。

應使用公認的能夠提供確切病毒學證據(jù)的檢測方法，建議采用流感病毒分離或病毒核酸檢測。受試者入選時可采用快速病毒抗原檢測方法進行篩查，但不能作為病毒學陽性和流感病毒分型的確切證據(jù)，仍需集中進行核酸檢測或病毒分離確認。快速檢測試劑應符合業(yè)內(nèi)標準。

原則上，所有標本檢測應在同一實驗室進行。須異地檢測的，應在指定的實驗室復核。進行檢測和復核的實驗室應具有業(yè)內(nèi)認可的資質(zhì)。

2.中醫(yī)證候診斷標準中藥復方制劑，應符合“方證相應”的基本原則，選擇公認的證候診斷標準。流感較為常見的中醫(yī)證候，主要為風熱犯衛(wèi)證、風寒束表證、表寒里熱證、濕熱壅滯證等，但是，又常因流感病毒(毒株)不同類型、流行季節(jié)與地域等因素的不同，臨床證候的類型存在一定的差異。研究者可根據(jù)當時流行的流感類型、臨床表現(xiàn)、試驗藥物的功能主治、目標適應癥的特點，以衛(wèi)生管理部門發(fā)布的臨床指南或**共識等證候標準作為參考。

中醫(yī)證候診斷標準：

風熱犯衛(wèi)證：發(fā)病初期，發(fā)熱或未發(fā)熱，咽紅不適，輕咳少痰，微汗;舌質(zhì)紅，苔薄或薄膩，脈浮數(shù)。

風寒束表證：發(fā)病初期，惡寒，發(fā)熱或未發(fā)熱，身痛頭痛，鼻流清涕，無汗;舌質(zhì)淡紅，苔薄而潤，脈浮緊。

表寒里熱證：惡寒，壯熱，頭痛，身體酸痛，咽痛，鼻塞，流涕，口渴，舌紅，苔薄或黃，脈數(shù)。

濕熱壅滯證：身熱口渴，肢體倦怠、酸楚，頭痛，胸悶、腹脹，脘痞嘔惡，便溏不爽，舌紅苔黃膩，脈濡數(shù)或滑數(shù)。

(三)受試者的選擇

因流感流行具有季節(jié)性與地域性特點，因此受試者的選擇要考慮不同的地域，注意具有代表性。

1.納入標準為流感的確診病例，以及選擇與處方相應的中醫(yī)證候的診斷標準。對于年齡的選擇，研究者可以根據(jù)研究需要決定入組受試者的年齡范圍。如果要研究退熱等特殊作用的，應根據(jù)受試者的具體情況，確定適宜受試者體溫特點或病情條件作為研究對象。由于流感為自限性疾病，應規(guī)定納入病例的病程。

2.排除標準排除標準需根據(jù)藥物的特點、目標適應癥的情況，以及倫理學等因素合理制定。需排除有并發(fā)癥以及有其他系統(tǒng)性疾病的受試者。妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或有藥物過敏(史)者，以及一年內(nèi)接種過流感疫苗者，也不宜參加研究。

3.對照藥選擇因為流感疾病本身是自限性疾病，因此，對于流感(非重癥患者)的受試者，在符合醫(yī)學倫理的基礎(chǔ)上，建議臨床試驗采用安慰劑對照。

如選用陽性藥物對照的，該藥物必需具有充分的有效性證據(jù)，在功能主治方面與試驗藥物具有可比性。

(四)退出或中止標準

受試者的退出：根據(jù)流感的臨床特點，制定嚴格的中止標準和緊急情況處理措施。試驗中出現(xiàn)受試者病情加重或者并發(fā)癥的，或出現(xiàn)嚴重不良事件者，該受試者一般應退出試驗，并采取必要的治療措施。試驗開始前，申辦者應擬定病情惡化時，是否決定受試者退出的具體標準，并會同研究者討論核準。另外，根據(jù)知情同意書的規(guī)定，受試者有權(quán)中途退出試驗，或受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪，也屬于“退出”(或稱“脫落”)，應盡可能了解其退出的原因，并加以記錄。無論何種原因，對研究者或受試者決定退出試驗的病例，應保留其原始病歷及病例記錄表，并以其*后一次的檢測結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)為*終結(jié)果，對其療效和不良反應進行全數(shù)據(jù)集分析。

試驗中止：以下情況應及時中止臨床試驗：臨床試驗中發(fā)生嚴重安全性問題，研究者認為受試者安全性可能受到損害危險;在試驗中發(fā)現(xiàn)臨床試驗方案有重大失誤，難以評價藥物效應;臨床方案設(shè)計較好，但在實施中發(fā)生了重要偏差，難以評價藥物效應等。

(五)療程與觀測時點設(shè)計

根據(jù)臨床試驗目的、藥物處方特點和主要療效指標的變化特點，設(shè)定合理的療程和觀測時點。

對定位于改善臨床癥狀的試驗，入組受試者病程應在48小時以內(nèi)。以相關(guān)癥狀緩解程度為主要目的，療程3—5天。以流感病程控制(如縮短病程)為主要目的，服藥療程可適當**。受試者在試驗期間完成日記卡登記。

對定位于退熱等作用的試驗，入組受試者體溫應在39℃以上，一般考慮病程在24小時以內(nèi)，療程為1—**，可觀察即刻退熱時間和體溫復常時間。合理制定體溫監(jiān)測時點。

對定位于病原學觀察的試驗，應根據(jù)當年流感的病原學與發(fā)病特點確定療程，一般為3—6天，隨訪**。也可以依據(jù)實際情況合理確定。

受試者癥狀/體征、緩解程度等應有受試者日記卡記錄。

(六)有效性評價

根據(jù)臨床試驗目的和定位，確定主要療效指標和次要療效指標。

1.對定位于改善臨床癥狀的試驗，若是觀察對流感病程的控制(如縮短病程)的，主要療效指標是流感治好或緩解所需要的時間，即發(fā)熱、鼻塞、咽喉痛、咳嗽、肌肉酸痛、疲勞、頭痛、惡寒和(或)出汗等癥狀消失或緩解所需的時間。若是觀察相關(guān)癥狀緩解的程度的，主要療效指標是不同證型中主要癥狀的緩解程度。

癥狀緩解程度判定：由患者日記卡癥狀評分下降值的曲線下面積(AUC)表示，每日計算觀察癥狀總分的下降值，以中位數(shù)對時間(h)作圖，計算AUC后進行相應的統(tǒng)計學比較。

2.對定位于高熱的臨床試驗，應以退熱時間來評價。

3.對定位于病原學觀察的試驗，以核酸檢測指標由陽性轉(zhuǎn)為陰性作為主要療效評價指標。

4.對定位為其他特殊表現(xiàn)的，應設(shè)計相應的評價指標，如減低并發(fā)癥的發(fā)生率、住院率等。

5.對中醫(yī)證候的療效評價，可以考慮采用中醫(yī)主癥+次癥的積分值計算。即證候療效判定標準積分值下降程度：臨床治好：≥95%，顯效：≥70%，有效≥30%，無效：不足30%。

(七)安全性評價

對于安全性的評價，首先應關(guān)注一般狀況、生命體征(體溫、呼吸、心率、血壓)，血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標。其次，除上述指標外，應根據(jù)試驗目的和試驗藥物可能存在的潛在安全性問題，設(shè)計相應的安全性指標，并制定合理的訪視時點。

試驗過程中若出現(xiàn)不良反應、實驗室指標的異常，應及時觀察受試者病情變化，并及時復查、追蹤，進行綜合分析。

應重視不良事件的報告。同時，注意試驗藥物的禁忌、注意事項以及飲食方面等的相關(guān)研究。

(八)合并用藥

需要注意的是，在實施臨床試驗時，應依據(jù)研究目的的不同，有針對性地選擇需要的對癥治療和用藥。需避免選擇對研究目標有干擾的藥物。如使用了影響有效性評價的治療藥物，建議按無效病例統(tǒng)計有效性，療效應為“無效”。

受試者既往服用了控制慢性病的藥物，如抗高血壓、抗糖尿病藥物的，在試驗中要如實記錄服藥情況，在研究中應盡量減少或者避免合并用藥造成對試驗藥物安全性和有效性評價的影響。

(九)試驗的質(zhì)量控制

為了保證研究的一致性，研究過程中實施盲法操作，保證受試者隨機入組，降低選擇偏倚，做到均衡可比。應重視脫落和失訪。研究者要如實報告脫落和失訪的實際情況，不能隨意剔除相應的病例，因這部分受試者的情況變化可能包含試驗藥物的不良反應等情況。

(十)統(tǒng)計方法

應符合統(tǒng)計學的一般要求。樣本量的設(shè)計應根據(jù)統(tǒng)計學和法規(guī)的要求(如有)計算，事先要有研究藥物的見效率的相關(guān)數(shù)據(jù)�？梢詤⒖荚撍幰郧爸委熎渌�類型流感的見效率，或該藥見效率的預試驗等資料來確定。

(十一)隨訪

根據(jù)試驗目的不同，決定隨訪的方式、時點、內(nèi)容等。

三、參考文獻

1.流行性感冒診斷標準，中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準(WS285-2008)

2.中藥新藥臨床研究指導原則(試行)，中國醫(yī)藥科技出版社，2002年

3.流行性感冒診斷與治療指南(2011版).中華結(jié)核和呼吸雜志，2011，9(5)：725-734

4.甲型H1N1流感診療方案(2010年版).國際呼吸病雜志，2011 31(2)：81-84

5.GB/T 16751.2-1997 中醫(yī)臨床診療術(shù)語

6.李龍蕓，蔡柏薔，王孟昭，朱元玨.磷酸奧司他韋治療流行性感冒的多中心臨床研究.中華內(nèi)科雜志，2001，40(12)：838-842

四、附錄

流行性感冒診斷標準[《流行性感冒診斷標準(WS285-2008)》]

1.診斷依據(jù)

(1)流行病學史

在當?shù)亓餍屑竟?jié)，(如我國北方的冬春季，南方的冬春季和夏季)，一個單位或地區(qū)集中出現(xiàn)大量上呼吸道感染病人，或醫(yī)院門診、急診上呼吸道感染病人明顯增加。

(2)臨床表現(xiàn)

①通常表現(xiàn)為急起高熱(腋下體溫≥38℃)、畏寒、頭痛、頭暈、渾身酸痛、乏力等中毒癥狀及咽痛、干咳等呼吸道癥狀，但卡他性癥狀常不明顯。

②少數(shù)病例有食欲減退、伴有腹痛、腹脹、嘔吐和腹瀉等消化道癥狀。

③少數(shù)病例也可并發(fā)副鼻竇炎、中耳炎、喉炎、支氣管炎、肺炎等，甚至會呼吸循環(huán)衰竭而死亡。

④在兩歲以下的幼兒，或原有慢性基礎(chǔ)疾病者，兩肺可有呼吸音減低、濕羅音或哮鳴音，但無肺實變體征。

⑤重癥受試者胸部X射線檢查可顯示單側(cè)或雙側(cè)肺實質(zhì)性病變，少數(shù)可伴有胸腔積液等。

⑥外周血象白細胞總數(shù)不高或偏低，淋巴細胞相對增加，重癥受試者多有白細胞總數(shù)及淋巴細胞下降。

(3)實驗室檢查

①從受試者呼吸道標本中分離和鑒定到流感病毒。

②受試者恢復期血清中抗流感病毒抗體滴度比急性期高4倍或以上。

③在受試者呼吸道標本流感病毒特異的核酸檢測陽性或檢測出特異的病毒。

④采集標本經(jīng)敏感細胞將病毒增殖一代后，流感病毒特異的核酸檢測陽性或檢測出特異的抗原。

2.診斷原則

如果在流感的非流行季節(jié)僅根據(jù)臨床表現(xiàn)，流感很難與其他病原體，尤其呼吸道病原體導致的疾病區(qū)別，對流感病例的確診往往需要實驗室的診斷依據(jù)。但在流感流行季節(jié)，當?shù)匾粋�單位或局部地區(qū)出現(xiàn)大量上呼吸道感染受試者或醫(yī)院門診、急診上呼吸道感染受試者明顯增加時，具備相應臨床表現(xiàn)的可作為流感臨床診斷病例。

3.診斷

(1)臨床診斷病例

具備診斷依據(jù)(1)和(2)中任何一項臨床表現(xiàn)者。

(2)確診病例

①流感樣病例并具備診斷依據(jù)(3)中的任何一項者。

②臨床診斷病例并具備診斷依據(jù)(3)中的任何一項者。

責任編輯：田月華 www.atm-sprinta.com 2016-10-12 16:09:38

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