淺析新藥研發(fā)漫漫長(zhǎng)路中涉及的風(fēng)險(xiǎn)

添加日期：2016年12月28日 閱讀：1491

“現(xiàn)實(shí)是很殘酷的�！笨祵幗苋鸲�事長(zhǎng)徐霆向記者指出，“全球的醫(yī)藥公司都緊盯著美國(guó)市場(chǎng)，但FDA每年批準(zhǔn)的新藥可謂‘千軍萬(wàn)馬過(guò)獨(dú)木橋’，多則40個(gè)，少則20個(gè)。而這些獲批的品種中，又只有一小部分獲得市場(chǎng)收益，銷(xiāo)售額超過(guò)10億美元的就更沒(méi)剩幾個(gè)了�！�

“如果我們不能保持清醒的頭腦，今天的‘熱’就會(huì)變成明天的‘冷’。”在先聲藥業(yè)**科學(xué)官兼研發(fā)總裁牟驊博士看來(lái)，如何認(rèn)識(shí)新藥研發(fā)漫漫長(zhǎng)路中涉及的風(fēng)險(xiǎn)，然后提出一個(gè)有效的風(fēng)險(xiǎn)管控計(jì)劃，是所有藥企都要面對(duì)的課題�！罢l(shuí)能夠處理得好，誰(shuí)就有可能成為贏家!”

【緣起】 超過(guò)一半的新藥失手于Ⅱ期臨床，企業(yè)該怎么辦?

——邏輯一：靶點(diǎn)創(chuàng)新循序漸進(jìn)

隨著近年來(lái)大批海歸人才前仆后繼地投身于新藥事業(yè)，國(guó)內(nèi)新藥發(fā)現(xiàn)(discovery)的水平開(kāi)始逐步與國(guó)際接軌。但一個(gè)不可忽略的事實(shí)是，這群海歸科學(xué)家大多出身于研發(fā)領(lǐng)域，新藥項(xiàng)目往往從一個(gè)新靶點(diǎn)或者新技術(shù)開(kāi)始，“這樣的產(chǎn)品是否真正是臨床需要的?從新藥立項(xiàng)到臨床還有一系列步驟，包括新藥(IND)申報(bào)，不同臨床階段的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)等，這塊的**還是比較缺乏的�！必钩匈Y本合伙人朱忠遠(yuǎn)曾公開(kāi)表示。

《Nature Biotechnology》對(duì)涉及835家藥企、4451個(gè)新藥、7372種適應(yīng)癥的數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示，一個(gè)新藥從臨床前到臨床再到上市的概率僅為10.4%，其中涉及概念性驗(yàn)證(PoC)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)失敗率*高。根據(jù)塔夫茨大學(xué)藥物開(kāi)發(fā)研究中心的數(shù)據(jù)，新藥從臨床Ⅱ期到Ⅲ期的分期轉(zhuǎn)換率大約在40%左右，有超過(guò)一半的新藥在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中失敗。

“這是創(chuàng)新藥發(fā)展過(guò)程中的必經(jīng)之路，整個(gè)行業(yè)一定要付出一些代價(jià)才有可能真正成長(zhǎng)起來(lái)�！毖巯戮嚯x大批新藥進(jìn)入中后期臨床試驗(yàn)還有一段時(shí)間，但有**毫不留情地對(duì)國(guó)內(nèi)如火如荼的新藥研發(fā)澆了一盆冷水。

記者在采訪中了解到，臨床試驗(yàn)研究過(guò)程中有一個(gè)非常重要的節(jié)點(diǎn)——概念性驗(yàn)證(PoC)。一旦藥物靶點(diǎn)通過(guò)PoC，基本上可以證明生物學(xué)路徑可行，研發(fā)的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)大大降低。

“要達(dá)到PoC從全球來(lái)講都是難點(diǎn)，目前中國(guó)企業(yè)還缺乏從早期discovery到PoC方面的經(jīng)驗(yàn)，尤其是創(chuàng)新程度比較高的藥物。”牟驊曾擔(dān)任和記黃埔**醫(yī)學(xué)官，他坦言，和記黃埔作為國(guó)內(nèi)*早試水創(chuàng)新藥研發(fā)的企業(yè)之一，也是從相對(duì)成熟的EGFR抑制劑和VEGFR抑制劑開(kāi)始一步步增加靶點(diǎn)創(chuàng)新程度，成長(zhǎng)到后來(lái)高風(fēng)險(xiǎn)高難度的c-Met抑制劑。

有多位業(yè)內(nèi)人士指出，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)才剛剛起步，處于創(chuàng)新初期的企業(yè)，要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期積累me too、fast-follow-on等經(jīng)驗(yàn)后才有可能逐漸轉(zhuǎn)型到全新的創(chuàng)新，“創(chuàng)新藥的研發(fā)不是一蹴而就�！�

【緣起】 國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)first-in-class“全球新”時(shí)機(jī)尚不成熟，國(guó)內(nèi)藥企布局有何良策?

——邏輯二：豐富產(chǎn)品管線層次

牟驊認(rèn)為，當(dāng)前國(guó)內(nèi)公司獨(dú)立開(kāi)發(fā)first-in-class藥物的時(shí)機(jī)還不成熟，即使是***的創(chuàng)新型企業(yè)，產(chǎn)品全部都是獨(dú)立運(yùn)作的“全球新”也不現(xiàn)實(shí)，但這并不意味著不能碰“全球新”，反而提示企業(yè)要對(duì)產(chǎn)品管線進(jìn)行合理的規(guī)劃，要注意搭配。

以目前在創(chuàng)新藥領(lǐng)域布局*全的傳統(tǒng)型藥企恒瑞醫(yī)藥為例，恒瑞在新藥開(kāi)發(fā)上采取了風(fēng)險(xiǎn)回報(bào)較為平衡的“快速跟進(jìn)”策略，PoC成功后再進(jìn)行布局，依靠后續(xù)拼項(xiàng)目數(shù)量和速度脫穎而出，另一方面公司還以大量仿制藥和制劑出口業(yè)務(wù)作為緩沖，并且“仿制藥+創(chuàng)新藥”的業(yè)務(wù)組合也滿足了多樣化的臨床需求。

創(chuàng)新型藥企亦然。徐霆告訴記者，目前康寧杰瑞一方面緊追時(shí)下熱門(mén)的腫瘤免疫靶點(diǎn)PD-L1、CTLA4等，另一方面也與高�？蒲性核�教授建立合作關(guān)系，對(duì)前沿的創(chuàng)新靶點(diǎn)有所布局。此外，公司還通過(guò)轉(zhuǎn)讓的近30個(gè)生物類(lèi)似藥形成了合作開(kāi)發(fā)網(wǎng)絡(luò)，為日后潛在的新藥合作奠定了基礎(chǔ)

“單抗藥物避免同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)的機(jī)會(huì)不多，蛋白類(lèi)藥物短期內(nèi)可能有優(yōu)勢(shì)�！毙祧�表示，如長(zhǎng)效卵泡雌激素在內(nèi)“有價(jià)值但沒(méi)有企業(yè)關(guān)注”的差異化藥物也是其產(chǎn)品管線中的重要組成部分。

隨著越來(lái)越多的藥企涉足新藥領(lǐng)域，創(chuàng)新藥在企業(yè)產(chǎn)品管線中的地位越來(lái)越重要。如何規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，把有限的資金價(jià)值*大化，成為無(wú)論是傳統(tǒng)型藥企還是創(chuàng)新型藥企面臨的共同挑戰(zhàn)。牟驊提出的布局思路或具有借鑒意義：對(duì)于相對(duì)成熟的靶點(diǎn)，采用自身力量獨(dú)自在中國(guó)市場(chǎng)開(kāi)發(fā)，而對(duì)于創(chuàng)新程度較高的“全球新”藥物則積極尋求國(guó)際戰(zhàn)略合作。

【緣起】 合作研發(fā)項(xiàng)目成功率更高，那么就一味“外包”嗎?自身研發(fā)能力有何作用?

——邏輯三：內(nèi)外研發(fā)能力并重

“從先聲藥業(yè)的戰(zhàn)略角度來(lái)看，我們不會(huì)單純尋求買(mǎi)斷引進(jìn)first-in-class品種。風(fēng)險(xiǎn)和收益是并存的，在經(jīng)驗(yàn)和實(shí)力沒(méi)有達(dá)到之前，我們寧愿割讓部分利益共同開(kāi)發(fā)，分?jǐn)傦L(fēng)險(xiǎn)。”牟驊說(shuō)道。

“他山之石，可以攻玉�！边@樣的體會(huì)來(lái)自牟驊與和記黃埔醫(yī)藥科學(xué)家團(tuán)隊(duì)同3家全球性跨國(guó)公司建立戰(zhàn)略合作的經(jīng)歷。以其中之一的c-Met抑制劑為例，在意識(shí)到這是當(dāng)時(shí)產(chǎn)品管線中創(chuàng)新程度*高、風(fēng)險(xiǎn)*大的新藥后，他和同事們果斷提出了合作的建議：“與大藥企合作，不僅可以解決‘巧婦難為無(wú)米之炊’的資金問(wèn)題，同時(shí)利用合作方的經(jīng)驗(yàn)也可以把這個(gè)新藥快速向前推進(jìn)�！�

隨后，牟驊提出了一整套細(xì)致的中國(guó)與國(guó)際開(kāi)發(fā)路徑，也正是基于此，吸引了阿斯利康的合作，目前該藥物處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段�！耙粋�(gè)清晰的頭腦，一份詳細(xì)的規(guī)劃，一套完整的執(zhí)行，中國(guó)企業(yè)也能做出像樣的新藥。”

根據(jù)麥肯錫分析師對(duì)1996～2014年間超過(guò)9200種候選藥物在臨床和注冊(cè)階段的成功率統(tǒng)計(jì)，合作研發(fā)項(xiàng)目始終保持著更高的成功率。數(shù)據(jù)顯示，在1998年，合作研發(fā)藥物自Ⅰ期臨床至獲批的總通過(guò)率為32.2%，相比非合作研發(fā)藥物的11.5%有著明顯優(yōu)勢(shì)。到2010年，上述概率分別下降到了12%和4.3%，但合作研發(fā)模式仍然保持著約高8%的優(yōu)勢(shì)。2009到2014年間，合作研發(fā)在晚期臨床成功率的**優(yōu)勢(shì)有顯著提高。

“當(dāng)你還不確定企業(yè)早期的技術(shù)是否能夠確保產(chǎn)品成功時(shí)，與大藥企合作就是分散風(fēng)險(xiǎn)的一種研發(fā)方式。”作為生物偶聯(lián)物領(lǐng)域平臺(tái)型技術(shù)公司，Ambrx曾與百時(shí)美施貴寶、默克、禮來(lái)在內(nèi)的多家跨國(guó)藥企在一系列項(xiàng)目上展開(kāi)了合作。據(jù)Ambrx**科學(xué)家田豐博士介紹，Ambrx在發(fā)展早期時(shí)自主研發(fā)與合作的比例約為3：7，等技術(shù)成熟到一定程度后，就過(guò)渡到“以開(kāi)發(fā)自己的產(chǎn)品線為主、以合作開(kāi)發(fā)為輔”的方向上，現(xiàn)在這一比例已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)?：3。

目前Ambrx通過(guò)項(xiàng)目和技術(shù)合作實(shí)現(xiàn)了2.5億美元以上的收入，并于2015年5月被復(fù)星醫(yī)藥、厚樸投資、光大控股、藥明康德聯(lián)合收購(gòu)。

新藥所創(chuàng)造的價(jià)值已經(jīng)不再僅僅局限于產(chǎn)業(yè)鏈的下游。事實(shí)上，除了合作開(kāi)發(fā)，近幾年國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)模式越來(lái)越靈活，傳統(tǒng)一條龍“閉門(mén)造藥”的流程逐漸被分解，取而代之的是以“VC+IP+CRO”為代表的多種商業(yè)模式接力研發(fā)。

新藥商業(yè)模式梳理




不過(guò)在徐霆看來(lái)，一家企業(yè)要想取得長(zhǎng)足發(fā)展，一定要培養(yǎng)屬于自己的研發(fā)能力。“我認(rèn)為企業(yè)通過(guò)自己的努力形成核心競(jìng)爭(zhēng)力很重要，這個(gè)核心競(jìng)爭(zhēng)力可能是你的團(tuán)隊(duì)、技術(shù)，也可能是多年研發(fā)或合作積累的心得體會(huì)。理論上來(lái)說(shuō)，小企業(yè)應(yīng)該以創(chuàng)新為主導(dǎo)，現(xiàn)在資訊比較發(fā)達(dá)，你能看到的別人都能看到，如果一味地依靠外包服務(wù)，那么可能更要想清楚自己的優(yōu)勢(shì)在哪里。”

【緣起】 銷(xiāo)售收入與研發(fā)投入成正比，但國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥利潤(rùn)有限，該如何獲得足夠的回報(bào)來(lái)支持高研發(fā)投入?

——邏輯四：瞄準(zhǔn)國(guó)際市場(chǎng)

一位從事新藥注冊(cè)的業(yè)內(nèi)人士曾向記者表示，“我經(jīng)常建議做創(chuàng)新藥的企業(yè)，如果有錢(qián)有實(shí)力，可以考慮去美國(guó)、澳大利亞，或中國(guó)香港、中國(guó)臺(tái)灣同步申報(bào)，這些地方審批速度比大陸快很多，澳大利亞甚至還有相應(yīng)的科研補(bǔ)貼，充分利用中美/澳審批之差做概念性驗(yàn)證有助于加快臨床早期研究進(jìn)度。更重要的是，這些國(guó)家和地區(qū)的醫(yī)保支付體系比較完善，創(chuàng)新藥上市后的利潤(rùn)空間有所保障�！�

有網(wǎng)站曾對(duì)全球銷(xiāo)售額位居前列的23家大型制藥企業(yè)從2011年到2015年藥物研發(fā)(R&D)投入和藥物銷(xiāo)售收入進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示研發(fā)投入的復(fù)合增長(zhǎng)率和銷(xiāo)售收入的復(fù)合增長(zhǎng)率相關(guān)系數(shù)達(dá)到了0.9。換言之，銷(xiāo)售收入在很大程度上決定了企業(yè)的研發(fā)投入。

根據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，2011-2015年中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)每年的研發(fā)支出占銷(xiāo)售比行業(yè)均值為3%左右，*高者達(dá)到了9%～10%，這一數(shù)字與全球性跨國(guó)藥企約20%的研發(fā)支出相比還有很大的差距�！皻W美企業(yè)之所以敢砸這么多錢(qián)投入研發(fā)是因?yàn)槔麧?rùn)擺在那兒，中國(guó)創(chuàng)新藥支付的機(jī)制還不夠完善，這么大的投入，企業(yè)能否獲得足夠的回報(bào)來(lái)支持?”

有**在采訪中提出了質(zhì)疑，中國(guó)市場(chǎng)存在的這種投入產(chǎn)出矛盾，成為藥企決策一個(gè)很大的考驗(yàn)。尤其是依賴新藥專(zhuān)利引進(jìn)的企業(yè)，一方面是研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依然很大，授權(quán)費(fèi)用也是不小的開(kāi)支;另一方面還要針對(duì)中國(guó)市場(chǎng)重新開(kāi)發(fā)做臨床試驗(yàn)，“企業(yè)究竟有多大概率淘到好項(xiàng)目，又有多大把握獲得回報(bào)?”

“以我們這種小公司的體量，做新藥研發(fā)很可能還是要到國(guó)際市場(chǎng)上去獲得認(rèn)可，才有足夠大產(chǎn)生價(jià)值的利潤(rùn)空間�！毙祧�說(shuō)道。

責(zé)任編輯：田月華 www.atm-sprinta.com 2016-12-28 14:33:06

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