為什么上市的新藥都有藥物性肝損傷？

添加日期：2017年2月21日 閱讀：1688

我們知道，新藥在上市審批過程中，藥審部門是不可能根據(jù)所完成的臨床試驗(yàn)而預(yù)測出所有可能發(fā)生的不良事件，而在藥物審批上市前，要進(jìn)行入選幾萬病例的大規(guī)模試驗(yàn)又不現(xiàn)實(shí)，故只有當(dāng)一種藥物被批準(zhǔn)上市并被廣泛使用后，其*終的治療作用和危險(xiǎn)性才能被真正認(rèn)識清楚。正因此，許多備受期待的藥物通過上市后的大規(guī)模應(yīng)用，暴露出了讓人難以接受的不良反應(yīng)，甚至?xí)�出現(xiàn)大規(guī)模的醫(yī)療事故，從而被迫撤市。而在這些不良反應(yīng)中，“藥物性肝損傷”就是這讓人“揪心”的重要因素之一。

1.何為“藥物性肝損傷”

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥(TCM)、**藥(NM)、保健品(HP)、膳食補(bǔ)充劑(DS)及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。DILI是*常見和*嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(ADR)之一，臨床上可表現(xiàn)為急性肝損害，也可表現(xiàn)為慢性肝損害，重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡，迄今仍缺乏簡便、客觀、特異的診斷指標(biāo)和有效治療手段。雖然DILI的發(fā)生率相對較低，但在DILI患者群中出現(xiàn)急性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率相對較高，相關(guān)數(shù)據(jù)表明由DILI引發(fā)*終需接受肝移植或?qū)е滤劳龅娜藬?shù)約占10%。

2.DILI發(fā)病機(jī)制

DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，往往是多種機(jī)制先后或共同作用的結(jié)果，迄今尚未充分闡明。通�？筛爬�為藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的“上游”事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的“下游”事件。目前普遍接受的DILI發(fā)生機(jī)制是：當(dāng)藥物或其代謝物的暴露量超出肝臟的代謝能力后，初步造成肝細(xì)胞損傷并釋放損傷相關(guān)模式分子(DAMPs)，隨后啟動固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和損傷，而組織損傷和修復(fù)的綜合作用決定了臨床轉(zhuǎn)歸�？梢姡�藥物的暴露量和理化性質(zhì)在細(xì)胞損傷的起始階段發(fā)揮重要作用，而機(jī)體因素決定了個體對毒性損傷和損傷修復(fù)的反應(yīng)。

3.國內(nèi)外對DILI的重視

2003年美國創(chuàng)立了DILI協(xié)作網(wǎng)絡(luò)(DILIN)，2004年啟動了DILIN前瞻性研究(DILIN-PS)，2012年發(fā)布了Liver-Tox網(wǎng)站(http://www.livertox.nih.gov)，2014年美國胃腸病學(xué)會(ACG)基于有限證據(jù)出臺了全球**針對特異質(zhì)型DILI(IDILI)的臨床指南。在我國，也于2014年發(fā)布了中國HepaTox網(wǎng)站(http://www.hepatox.org)。LiverTox和HepaTox網(wǎng)站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風(fēng)險(xiǎn)和收益提供了重要依據(jù)。

4.因DILI撤市的藥物代表“溴芬酸、曲格列酮”

藥物的肝臟毒性是FDA將已批準(zhǔn)的藥物撤出市場的*常見原因。在美國，約有50%的急性肝衰竭病例正是由于藥物的肝毒性導(dǎo)致的。在眾多撤市藥物中，因嚴(yán)重的肝毒性而被美國FDA要求撤市的“代表藥物”，莫過于溴芬酸和曲格列酮，而這兩種藥物的肝毒性在FDA批準(zhǔn)其上市前的研究階段并沒有被發(fā)現(xiàn)。

溴芬酸是一種非甾體類抗炎藥，于1997年問世，主要用于整形外科手術(shù)中的鎮(zhèn)痛。眾所周知，非甾體類抗炎藥都會有不同程度的肝臟毒性。因此，F(xiàn)DA規(guī)定的溴芬酸的使用時間為10天或更短。但是，在批準(zhǔn)上市后，該藥的使用時間被明顯**了。因此，溴芬酸剛上市沒多久，就出現(xiàn)了50多名因溴芬酸所致的肝毒性患者，*終該藥在1998年被迫從市場撤出。

曲格列酮是一種2型糖尿病治療藥物，也是在1997年被FDA批準(zhǔn)上市的。在臨床研究階段，研究人員就觀察到了曲格列酮引起的血清轉(zhuǎn)氨酶一過性升高的現(xiàn)象，甚至偶爾會超過正常上限的8倍，當(dāng)時并沒有觀察到肝臟衰竭的病例。而在該藥上市后，很快就出現(xiàn)了嚴(yán)重甚至是致命性的肝損傷事件。但是，與溴芬酸不同，在報(bào)告出現(xiàn)嚴(yán)重病例后，曲格列酮并沒有被馬上撤出市場，原因主要是當(dāng)時認(rèn)為其治療價(jià)值超過了藥物所致的不良反應(yīng)影響。后來，盡管強(qiáng)調(diào)了在用藥期間應(yīng)每月檢查1次轉(zhuǎn)氨酶，但還是陸續(xù)出現(xiàn)多名嚴(yán)重肝損傷的病例。隨著1999年兩種新替代化合物的出現(xiàn)，F(xiàn)DA在曲格列酮上市3年后將其撤出市場。

5.“輕度”、“致”DILI的藥物都有哪些?

目前，人們?nèi)粘Ｉ�活中接觸的藥物及保健品已超過30000種，明確可以引起DILI的藥物超過1000種，我國1995～2006引起DILI的藥物比例為：中藥37.74%，合成抗菌藥17.22%，心血管系統(tǒng)藥物6.26%，抗結(jié)核藥5.74%，抗生素5.04%，免疫抑制劑0.87%。西方國家DILI排名前三的藥物類型為抗生素、中草藥和膳食補(bǔ)充劑。

6.小結(jié)

正所謂“是藥三分毒”，藥物在產(chǎn)生治療和預(yù)防作用的同時，難免存在一些不希望存在的不良反應(yīng)。不過，一種藥物的上市，大都經(jīng)過了千難萬阻的考驗(yàn)，以及消耗了大把的資金，而藥物在上市后被發(fā)現(xiàn)如藥物性肝損傷這種嚴(yán)重的不良反應(yīng)，又怎能不讓人抓狂!所以，只有對自己手中的藥物，研究的足夠透徹，才能將這種上市后被迫撤市的風(fēng)險(xiǎn)降至*低，才能消除這種因*后關(guān)頭遭遇失敗而帶來的惋惜!



責(zé)任編輯：趙帥超 atm-sprinta.com 2017-2-21 13:47:17

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