日本仿制藥一致性評價制度啟示

添加日期：2017年11月9日 閱讀：2312

在日本，仿制藥因質(zhì)量和療效一度不為公眾所信任，致其使用遠(yuǎn)不如歐美廣泛。作為福利國家，隨著人口老齡化和醫(yī)藥費(fèi)用增長，政府的醫(yī)保壓力日益增加，日本采取了一系列措施推動仿制藥替代。

日本歷**共進(jìn)行了3次藥品再評價工程，主要分為針對有效性、安全性進(jìn)行的藥效再評價、針對質(zhì)量一致性進(jìn)行的質(zhì)量再評價，以及質(zhì)量一致性和藥效再評價。質(zhì)量一致性和藥效再評價也稱“藥品品質(zhì)再評價工程”，是*大規(guī)模的一次仿制藥一致性評價，采用體外溶出曲線驗(yàn)證的方法。此項(xiàng)工程極大地促進(jìn)了日本仿制藥企業(yè)對于生產(chǎn)工藝的深入研究，提升了藥品質(zhì)量，同時沖擊了水平低下的中小制藥企業(yè)，優(yōu)化了整體醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，對我國現(xiàn)階段和未來仿制藥一致性評價工作的開展有很強(qiáng)的借鑒意義。



歷史進(jìn)程

第*次：藥效再評價

日本的第*次藥品再評價可以追溯到1971年，對1967年9月前審批的藥品進(jìn)行藥效再評價，方法主要參考了美國的DESI。這項(xiàng)工程為時17年，共進(jìn)行了29次再評價工作，評價了約8000個品種，占全部對象品種的98.6%，評價結(jié)果顯示約5.6%的品種沒有有效性。此后，藥品再評價制度于1980年4月寫入日本《藥事法》。

第二次：質(zhì)量一致性再評價

第二次再評價開始于1984年，針對1967年10月-1980年3月之間審批的藥品中新有效成分、新處方、新功效、新用量、新劑型和新工藝進(jìn)行質(zhì)量一致性再評價。

第三次：質(zhì)量一致性和藥效再評價

第三次再評價于1998年展開，是對所有仿制藥(主要是口服固體制劑)進(jìn)行質(zhì)量一致性和有效性再評價，共評價了700多個化學(xué)藥品、4588個批準(zhǔn)文號。其中，通過4135個、撤銷453個，撤銷占比9.87%。

基本情況

實(shí)施機(jī)構(gòu)及職責(zé)

日本仿制藥再評價由厚生勞動省(MHLW)主導(dǎo)，國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所(NIHS)、醫(yī)藥品醫(yī)療器械管理局(PMDA)等多部門共同負(fù)責(zé)實(shí)施。

MHLW作為藥品監(jiān)管中樞機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)成立質(zhì)量一致性評價小組，對參與評價的仿制藥品種進(jìn)行初步擬訂，制訂《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報(bào)集》(即《橙皮書》)，公布藥品的有效成分、部分理化性質(zhì)、制劑類型與規(guī)格、藥品生產(chǎn)廠家、溶出試驗(yàn)參數(shù)、4條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線、該制劑的溶出度試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

NIHS是屬于日本厚生勞動省的試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)，主要承擔(dān)具體技術(shù)細(xì)節(jié)和指導(dǎo)工作，包括口服固體仿制藥品溶出曲線方法的建立、修正和復(fù)核，以及仿制藥質(zhì)量一致性的監(jiān)督抽查工作。

PMDA是藥品和醫(yī)療器械審評中心(PMDEC)、日本醫(yī)療器械促進(jìn)協(xié)會(JAAME)和藥品安全性和研究機(jī)構(gòu)(OPSR)合并形成的管理藥品、生物制品和醫(yī)療器械的機(jī)構(gòu)，是日本醫(yī)療產(chǎn)品管理的基礎(chǔ)。在仿制藥一致性再評價中負(fù)責(zé)處方、工藝變更的資料審查。

再評價流程

日本的仿制藥一致評價采用體外溶出試驗(yàn)來代替體內(nèi)的生物等效性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行評價(在4種不同pH溶出介質(zhì)中根據(jù)溶出行為繪制溶出曲線，并計(jì)算出溶出度相似因子，以此評價仿制藥與原研藥是否具有相似的生物利用度)，具有干擾少、靈敏度高、操作簡便、花費(fèi)少的優(yōu)點(diǎn)。需要注意的是，日本在仿制藥上市審批時已經(jīng)開展過BE并提交相關(guān)數(shù)據(jù)，在此基礎(chǔ)上通過溶出曲線驗(yàn)證來確認(rèn)是否生物等效。

再評價流程中主要包括品種擬定、藥品再評價溶出度預(yù)實(shí)驗(yàn)及確認(rèn)、仿制藥生產(chǎn)企業(yè)全面的溶出度考察、再評價結(jié)果的公布等步驟。在品種選定方面，MHLW主要根據(jù)以下3個原則：①生產(chǎn)金額高，市場占有率大的品種;②仿制藥質(zhì)量存疑的品種;③多標(biāo)準(zhǔn)的品種。除了仿制藥企業(yè)，原研藥企業(yè)在整個再評價過程中也起著重要的作用，包括預(yù)實(shí)驗(yàn)方法的確定、參比制劑的提供等。

啟示與建議

1.利用體外溶出度試驗(yàn)，完善橙皮書

日本的仿制藥再評價是將溶出度評價作為主要手段，具有很強(qiáng)的實(shí)踐意義，我國要想實(shí)現(xiàn)仿制藥一致性的長期監(jiān)管還需依靠體外溶出度試驗(yàn)。2017年9月4日，國家藥品食品監(jiān)督管理總局藥品審評中心公開征求對《中國上市藥品目錄集》基本框架結(jié)構(gòu)與信息的意見和建議，我國可以借鑒日本的方法，在溶出度上明確要求，完善我國的橙皮書，以此為基礎(chǔ)促進(jìn)仿制藥品質(zhì)的提升。

2.完善法律法規(guī)體系，建立激勵機(jī)制

仿制藥一致性評價是歷史發(fā)展中的階段性政策，其改革的進(jìn)程也是相關(guān)立法完善的進(jìn)程。美日的仿制藥一致性評價均推動了相關(guān)立法，如美國的《藥品有效性證據(jù)法規(guī)》、日本的《藥事法》。我國目前主要出臺了相關(guān)規(guī)范性文件，未充分具備行政法規(guī)效力，應(yīng)進(jìn)一步完善法律法規(guī)體系，建立仿制藥上市后再注冊和再評價制度，并通過相關(guān)在招標(biāo)、醫(yī)保中的激勵政策提高生產(chǎn)企業(yè)參與一致性評價工作的積極性。

3.充分考慮我國醫(yī)藥工業(yè)現(xiàn)狀，合理穩(wěn)步推進(jìn)

與日本情況不同，我國藥品生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號眾多，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)中仿制藥比例極高，而參比制劑的選擇逐步轉(zhuǎn)向國際上發(fā)達(dá)國家的標(biāo)準(zhǔn)�？紤]到企業(yè)的實(shí)力水平各異，在仿制藥一致性評價政策時間緊、要求高的情況下，其勢必會對我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)造成巨大的沖擊。因此在政策推進(jìn)的過程中，應(yīng)充分考慮我國醫(yī)藥工業(yè)現(xiàn)狀，包括參比制劑的可獲得性、臨床資源的緊缺性等，妥善處理評價工作可能帶來的問題，使仿制藥一致性評價工作合理有序地開展。

責(zé)任編輯：田月華 www.atm-sprinta.com 2017-11-9 14:37:38

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