CFDA：炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則

添加日期：2017年12月15日 閱讀：2377

特醫(yī)食品是2016年國(guó)家重點(diǎn)推動(dòng)的大健康品項(xiàng)，其兼具藥品的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性和營(yíng)養(yǎng)食品的市場(chǎng)擴(kuò)張性，且與OTC共享營(yíng)銷(xiāo)資源，藥企具有開(kāi)發(fā)特醫(yī)食品的專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)，關(guān)鍵是如何邁出第*步——建立產(chǎn)品研發(fā)系統(tǒng)。



特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則

(炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方)征求意見(jiàn)稿

使用原則

本指導(dǎo)原則適用于10歲以上炎性腸病中的克羅恩病(Crohn’s disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerativecolitis, UC)人群患者特定全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)，不適用于其他炎性腸病特定全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)。

本指導(dǎo)原則主要包括臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)?zāi)康摹⑹茉囌哌x擇、退出和終止標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)樣品要求、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、觀察指標(biāo)、結(jié)果判定、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與管理等，為炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則是炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品臨床試驗(yàn)研究時(shí)需要考慮的一般性原則，供各方參考。

一、試驗(yàn)?zāi)康?

炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品是為滿(mǎn)足炎性腸病患者對(duì)營(yíng)養(yǎng)素或膳食的特殊需要，專(zhuān)門(mén)加工配制而成的食品。產(chǎn)品配方特點(diǎn)是在相應(yīng)年齡段全營(yíng)養(yǎng)配方食品基礎(chǔ)上，依據(jù)炎性腸病病理生理特點(diǎn)，對(duì)部分營(yíng)養(yǎng)素進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，可以作為單一營(yíng)養(yǎng)來(lái)源滿(mǎn)足炎性腸病患者的營(yíng)養(yǎng)需求。試驗(yàn)?zāi)康闹饕�是�?

(一)安全性研究

主要識(shí)別產(chǎn)品在使用過(guò)程中是否存在由產(chǎn)品本身及置營(yíng)養(yǎng)管等造成的不良反應(yīng)，以及與產(chǎn)品相關(guān)和(或)可能相關(guān)的其他不良事件或嚴(yán)重不良事件。

(二)營(yíng)養(yǎng)充足性研究

驗(yàn)證產(chǎn)品是否能為炎性腸病患者提供合理、有效的營(yíng)養(yǎng)素，維持良好的代謝狀況及人體所需各種營(yíng)養(yǎng)成分的平衡，改善炎性腸病患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。臨床研究重點(diǎn)觀察炎性腸病患者體重、血液學(xué)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)或機(jī)體成分的改善。

(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果研究

重點(diǎn)觀察疾病活動(dòng)度變化、內(nèi)鏡下腸黏膜表現(xiàn)，對(duì)于兒童患者，還應(yīng)觀察追趕性生長(zhǎng)的效果。

二、受試者選擇

(一)入選標(biāo)準(zhǔn)

炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品對(duì)不同疾病類(lèi)型、不同疾病時(shí)期炎性腸病患者的作用可能不同。應(yīng)根據(jù)臨床研究目的選擇合適的受試人群。

單一腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(EEN)對(duì)克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎患者、成人或青少年患者營(yíng)養(yǎng)改善作用可能不同。當(dāng)前證據(jù)顯示，EEN能夠有效誘導(dǎo)克羅恩病緩解而對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎誘導(dǎo)緩解效果不佳。因此，為更好明確試驗(yàn)用樣品的營(yíng)養(yǎng)作用和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果，同一臨床研究中應(yīng)盡可能納入相同疾病類(lèi)型的患者。

1.研究目的是考察炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品改善或維持營(yíng)養(yǎng)狀況、維持疾病緩解的作用，建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：

(1)年齡10歲以上，男女及民族不限。(2)經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者。(3)處于疾病緩解期的克羅恩病患者，同時(shí)滿(mǎn)足以下兩點(diǎn)：克羅恩病疾病活動(dòng)度評(píng)分(CDAI)小于150分;超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)≤3mg/L;處于疾病緩解期的潰瘍性結(jié)腸炎患者，同時(shí)滿(mǎn)足以下兩點(diǎn)：完全無(wú)臨床癥狀;結(jié)腸鏡檢查見(jiàn)黏膜大致正�；驘o(wú)活動(dòng)性炎癥。疾病活動(dòng)度的評(píng)估可以采用其他國(guó)際公認(rèn)的評(píng)分量表和指標(biāo)，如兒童患者參照PCDAI評(píng)分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數(shù)，潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評(píng)分，糞鈣衛(wèi)蛋白水平等。(4)簽署知情同意書(shū)。

2.研究目的是考察炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品誘導(dǎo)患者疾病緩解的作用，建議受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡10歲以上，男女及民族不限。(2)經(jīng)臨床和病理診斷確診為腸腔克羅恩病的患者，或確診為潰瘍性結(jié)腸炎的患者。(3)處于疾病活動(dòng)期，同時(shí)滿(mǎn)足以下兩點(diǎn)的克羅恩病患者：CDAI大于等于150分，小于450分;hs-CRP大于3mg/L;根據(jù)Truelove評(píng)分處于輕中度活動(dòng)期的潰瘍性結(jié)腸炎患者。疾病活動(dòng)度的評(píng)估可以采用其他國(guó)際公認(rèn)的評(píng)分量表和指標(biāo)，如兒童患者參照兒童CDAI(PCDAI)評(píng)分、克羅恩病的Harvey-Bradshaw指數(shù)，潰瘍性結(jié)腸炎的Mayo評(píng)分，糞鈣衛(wèi)蛋白水平等。(4)簽署知情同意書(shū)。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn)

符合下列任何情形的患者，均排除進(jìn)入試驗(yàn)。(1)不能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。(2)急性完全性腸梗阻、或消化道大出血。(3)高流量腸瘺需靜脈補(bǔ)液或腸外營(yíng)養(yǎng)治療。(4)曾因疾病活動(dòng)使用EEN誘導(dǎo)緩解治療無(wú)效或正在使用EEN。(5)急腹癥，或有其他手術(shù)適應(yīng)癥(合并復(fù)雜瘺、纖維性狹窄致腸梗阻等)。(6)*近2月內(nèi)使用過(guò)生物制劑，或正在使用其他可能影響試驗(yàn)效果的營(yíng)養(yǎng)制劑。(7)病變部位內(nèi)鏡檢查不可探及。(8)未簽署知情同意書(shū)。

三、退出和中止標(biāo)準(zhǔn)

(一)退出標(biāo)準(zhǔn)

(1)試驗(yàn)前事件或不良事件(AE)。(2)嚴(yán)重違背研究方案。(3)失訪。(4)受試者或其法律代表人(諸如父母或法律監(jiān)護(hù)人)撤回知情同意書(shū)。(5)研究終止。(6)研究者認(rèn)為受試者未能從研究中獲益;以及繼續(xù)參加研究將導(dǎo)致受試者面臨不可接受的風(fēng)險(xiǎn)。(7)其他需要退出的情形。

(二)中止標(biāo)準(zhǔn)

(1)試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。(2)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)方案有重大失誤，難以評(píng)價(jià)研究效應(yīng)。(3)試驗(yàn)中設(shè)計(jì)好的方案，在實(shí)施中發(fā)生了重大偏差，再繼續(xù)下去，難以評(píng)價(jià)研究效果。(4)試驗(yàn)中研究者發(fā)現(xiàn)效果太差，甚至無(wú)效，不具有臨床價(jià)值。(5)申辦者要求中止(如經(jīng)費(fèi)原因、管理原因等)。(6)其他需要中止的情形。

四、試驗(yàn)樣品要求

(一)試驗(yàn)用樣品

擬申請(qǐng)注冊(cè)的炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。

(二)對(duì)照樣品

已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品，或已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的全營(yíng)養(yǎng)配方食品或相應(yīng)類(lèi)別腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑。

五、試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)

(一)試驗(yàn)方法

應(yīng)當(dāng)采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并采用盲法進(jìn)行試驗(yàn)。如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，需提供無(wú)法實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原因、試驗(yàn)的科學(xué)程度和研究控制條件等依據(jù)。

(二)試驗(yàn)分組

隨機(jī)分配入組，將合格的受試者按1∶1的比例分配到試驗(yàn)組和對(duì)照組。

試驗(yàn)組和對(duì)照組有效例數(shù)原則上不少于100例，且脫失率不高于20%。具體病例數(shù)應(yīng)根據(jù)臨床研究的主要研究終點(diǎn)選擇合適的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行估算。

(三)試驗(yàn)周期

以改善營(yíng)養(yǎng)狀況或誘導(dǎo)疾病緩解作為首要終點(diǎn)時(shí)，試驗(yàn)周期不少于4周;以促進(jìn)黏膜愈合為首要終點(diǎn)時(shí)，試驗(yàn)周期為12周。

(四)給食量和給食途徑

1.改善或維持營(yíng)養(yǎng)狀況，維持疾病緩解：成人總能量25~30kcal/kg.d;兒童和青少年為推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.0g/kg.d。采用口服或管飼，每日攝入量應(yīng)總能量60%，剩余能量應(yīng)在醫(yī)生或臨床營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下攝入，應(yīng)具有可比性。

2.誘導(dǎo)緩解：每日總能量**由試驗(yàn)樣品提供，成人總能量25~30kcal/kg.d;兒童和青少年為正常推薦攝入量110%~120%，蛋白質(zhì)1.2~1.5g/kg.d;推薦采用管飼。

計(jì)算上述熱卡攝入量時(shí)，如患者BMI小于24kg/m2，使用實(shí)際體重;如患者BMI≥24kg/m2，使用標(biāo)準(zhǔn)體重。

研究期間試驗(yàn)組和對(duì)照組用藥應(yīng)具有可比性。

六、觀察指標(biāo)

(一)安全性指標(biāo)

(1)胃腸道發(fā)生腹脹、腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐等癥狀的次數(shù)。(2)發(fā)生感染性并發(fā)癥(吸入性肺炎、腹膜炎、鼻竇炎等)以及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥(鼻咽部黏膜損傷、喂養(yǎng)管堵塞等)的次數(shù)。(3)生命體征、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo)。(4)發(fā)生其他與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件的次數(shù)。

(二)營(yíng)養(yǎng)充足性指標(biāo)

試驗(yàn)前后BMI、體成分、血清白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白等檢測(cè)結(jié)果的改變，以及其他國(guó)際公認(rèn)的營(yíng)養(yǎng)學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。

(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果指標(biāo)

(1)克羅恩病患者：CDAI或PCDAI、克羅恩病內(nèi)鏡下評(píng)分(SES-CD)、hs-CRP。(2)潰瘍性結(jié)腸炎患者：Mayo評(píng)分、潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下評(píng)分(UCEIS)。(3)生活質(zhì)量：炎癥性腸病患者生活質(zhì)量評(píng)分(IBDQ評(píng)分)。(4)依從性：MARS scale。

患者生活質(zhì)量和依從性的評(píng)價(jià)可以采用其他國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。

七、結(jié)果判定

如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的全營(yíng)養(yǎng)配方食品對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)樣品滿(mǎn)足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于全營(yíng)養(yǎng)配方食品，且營(yíng)養(yǎng)充足性或特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果至少有一項(xiàng)指標(biāo)優(yōu)于全營(yíng)養(yǎng)配方食品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。

如與已經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)的炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品對(duì)照，當(dāng)試驗(yàn)用樣品滿(mǎn)足安全性、營(yíng)養(yǎng)充足性和特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果均不劣于對(duì)照樣品時(shí)，考慮此產(chǎn)品可作為炎性腸病全營(yíng)養(yǎng)配方食品。

(一)安全性判定

滿(mǎn)足以下所有條件可判定安全：胃腸道反應(yīng)、感染性并發(fā)癥、導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥及與產(chǎn)品相關(guān)/可能相關(guān)的不良事件或嚴(yán)重不良事件不高于對(duì)照組。

(二)營(yíng)養(yǎng)充足性判定

試驗(yàn)組和對(duì)照組相比，當(dāng)試驗(yàn)前后BMI或體成分維持或改善、試驗(yàn)前后血清白蛋白、前白蛋白、和血紅蛋白水平提升程度均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定營(yíng)養(yǎng)充足性不劣于對(duì)照組;當(dāng)以上指標(biāo)中至少有一項(xiàng)改善程度優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)判定營(yíng)養(yǎng)充足性?xún)?yōu)于對(duì)照組。

(三)特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定

特殊醫(yī)學(xué)用途臨床效果判定主要考慮以下指標(biāo)：(1)臨床緩解率;(2)臨床改善率;(3)內(nèi)鏡下黏膜愈合率;(4)內(nèi)鏡下黏膜改善率;(5)臨床反復(fù)率;(6)生活質(zhì)量改善;(7)依從性。判定原則如下：當(dāng)以上指標(biāo)均不劣于對(duì)照組時(shí)，判定臨床效果不劣于對(duì)照組;當(dāng)(1)(2)(3)(4)(5)至少有一項(xiàng)優(yōu)于對(duì)照組而其他指標(biāo)不劣于對(duì)照組時(shí)，判定臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。

八、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析

按照《特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(試行)》相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。

九、相關(guān)術(shù)語(yǔ)

(一)相關(guān)克羅恩病

1.臨床緩解：CDAI評(píng)分小于150分且hs-CRP小于等于3mg/L;

2.臨床改善：CDAI評(píng)分下降大于等于70分(但仍高于150分);

3.臨床反復(fù)：緩解期患者再次出現(xiàn)CDAI評(píng)分大于等于150分且hs-CRP大于3mg/L;

4.黏膜愈合：SES-CD=0分;

5.黏膜改善：SES-CD下降≥50%(包含黏膜愈合)。

(二)相關(guān)潰瘍性結(jié)腸炎

1.臨床緩解：臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見(jiàn)黏膜大致正�；驘o(wú)活動(dòng)性炎癥;

2.臨床有效：臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡復(fù)查見(jiàn)黏膜輕度炎癥;

3.臨床反復(fù)：緩解期患者再次出現(xiàn)臨床癥狀;

4.黏膜愈合：潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡下評(píng)分(UCEIS)≤1。

國(guó)家食藥總局官網(wǎng)(2017.12.13)

責(zé)任編輯：芳芳    atm-sprinta.com    2017-12-15 13:30:17

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