“數(shù)”說(shuō)2017生物制藥領(lǐng)域不平凡的一年

添加日期：2017年12月29日 閱讀：1476

2017年，這一年巨量資本的注入和中國(guó)生物制藥政策的逐步完善無(wú)一不加速著生物制藥領(lǐng)域前進(jìn)的步伐。據(jù)IMS Health預(yù)計(jì)，到2020年，我國(guó)生物醫(yī)藥市場(chǎng)將成為僅次于美國(guó)的全球第二大生物醫(yī)藥市場(chǎng)。

“數(shù)”說(shuō)2017這不平凡的一年

“0”的突破：2017年6月2日，中國(guó)正式加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)委員會(huì)(ICH);

“2”：2017年8月30日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)諾華的CTL019作為全球**CAR-T療法正式上市;時(shí)隔不到50天，2017年10月19日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Kite 的Yescarta作為全球第二款CAR-T療法上市;

“2”：2017年上半年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)相繼批準(zhǔn)了兩款PD-L1抗體的上市：輝瑞/默克的Avelumab和阿斯利康的Durvalumab;

450億美元：據(jù)ChinaBio統(tǒng)計(jì)，中國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域VC/PE在過(guò)去30個(gè)月中已經(jīng)籌集了450億美元，投資了120億美元;

300億美元：據(jù)ChinaBio統(tǒng)計(jì)，中國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域基金于2016年募集資金200億美元，而這一數(shù)字在2017年達(dá)到了300億美元

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2017年，CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域，PD-1/PD-L1領(lǐng)域，生物類(lèi)似物領(lǐng)域全線開(kāi)花結(jié)果。與科研和臨床相配套的便是資本的投入與政策的優(yōu)化，有目共睹的是，這一年巨量資本的注入和中國(guó)生物制藥政策的逐步完善無(wú)一不加速著生物制藥領(lǐng)域前進(jìn)的步伐。

2017年生物制藥研發(fā)中的突破性技術(shù)

生物藥物與傳統(tǒng)化藥在研發(fā)和生產(chǎn)中存在的很大的差異，生物藥物通常指由多肽或者蛋白構(gòu)成的細(xì)胞因子、單克隆抗體等，其合成場(chǎng)所為活體細(xì)胞，包括原核表達(dá)系統(tǒng)(大腸桿菌、乳酸菌、芽孢桿菌等)，真核表達(dá)系統(tǒng)(酵母系統(tǒng)、昆蟲(chóng)系統(tǒng))和哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)(CHO細(xì)胞、CHO-K1SV細(xì)胞、CHO-S細(xì)胞、HT-1080細(xì)胞、HEK293細(xì)胞等)，這些菌體與細(xì)胞的生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)過(guò)程需要準(zhǔn)確的分析與量化，因此工程菌與工程細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程的精準(zhǔn)分析技術(shù)對(duì)于優(yōu)化生產(chǎn)工藝，提高目的產(chǎn)物的產(chǎn)率具有至關(guān)重要的作用。

在這一工藝領(lǐng)域，羅氏推出的Cedex Bio新一代生物過(guò)程分析系統(tǒng)，能夠用于菌體或細(xì)胞的代謝物、底物濃度的準(zhǔn)確分析，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和優(yōu)化整個(gè)發(fā)酵過(guò)程。Cedex Bio單機(jī)支持多參數(shù)培養(yǎng)系統(tǒng)，包括哺乳動(dòng)物細(xì)胞、細(xì)菌和酵母，運(yùn)用可靠的光度測(cè)量技術(shù)獲得高檢測(cè)靈敏度和廣泛的動(dòng)態(tài)范圍，能夠獲得比酶膜法更準(zhǔn)確穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。Cedex Bio自動(dòng)稀釋功能可以減少重復(fù)的取樣和跟進(jìn)測(cè)量操作，單臺(tái)系統(tǒng)可覆蓋多達(dá)二十三個(gè)檢測(cè)參數(shù)，采用即插即用型試劑，無(wú)縫數(shù)據(jù)集成功能和直觀的用戶界面，讓監(jiān)測(cè)過(guò)程更友好高效。

以葡萄糖分析為例，和傳統(tǒng)的膜技術(shù)相比，經(jīng)Cedex Bio得到的數(shù)據(jù)具有更好的準(zhǔn)確性、精密性、靈敏性和線性。在葡萄糖、乳酸、氨、乙酸、乙醇、谷氨酸、谷氨酰胺、鈉、鉀、LDH、IgG等參數(shù)分析中，和傳統(tǒng)的電流法、光度法、HPLC法和離子選擇性電極法相比，Cedex Bio系統(tǒng)具有檢測(cè)準(zhǔn)確快速及一體化的優(yōu)勢(shì)。因此Cedex Bio能夠廣泛適用于生物藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)控等環(huán)節(jié)。

2017年生物制藥生產(chǎn)能力實(shí)現(xiàn)“質(zhì)變”

一次性生物反應(yīng)器

傳統(tǒng)的不銹鋼系統(tǒng)的弊端相信大家都熟知，那就是靈活性極差，一個(gè)不銹鋼系統(tǒng)一旦建成，那么在很大概率上就只能適用于一種生物制品的生產(chǎn)，這就給企業(yè)帶來(lái)了巨大的成本負(fù)擔(dān)。一次性使用系統(tǒng)之所以被迅速接受，除了能降低成本外，一次性系統(tǒng)還可以節(jié)約生物藥制造過(guò)程中反復(fù)清洗、滅菌、消毒的過(guò)程，為制藥企業(yè)節(jié)約了生產(chǎn)時(shí)間。

2017年5月16日，勃林格殷格翰宣布，使用一次性生物反應(yīng)器的生物制藥生產(chǎn)基地正式啟用。作為國(guó)內(nèi)首批開(kāi)展生物制藥合同生產(chǎn)(CMO)的試點(diǎn)企業(yè)之一，勃林格殷格翰將為全球客戶提供從工藝開(kāi)發(fā)到臨床試驗(yàn)的全方位服務(wù)。

大型生物反應(yīng)器

生物制品生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)過(guò)程一般需要經(jīng)歷工程細(xì)胞庫(kù)的構(gòu)建、搖瓶工藝開(kāi)發(fā)、小試工藝開(kāi)發(fā)、中試放大、生產(chǎn)發(fā)酵、目的蛋白的純化和制劑等步驟。在生產(chǎn)過(guò)程中，生物反應(yīng)器的體積直接決定了每一批次得到的目的蛋白的質(zhì)量，在我國(guó)由于大型生物反應(yīng)器制造工藝的限制，萬(wàn)升級(jí)別的生物反應(yīng)器極其罕見(jiàn)。這些生產(chǎn)中所面臨的困難同樣是制約我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的瓶頸。

可喜可賀的是，2017年12月6日，上海藥明生物宣布其3萬(wàn)升生物制藥生產(chǎn)基地正式全面投產(chǎn)。該基地是目前世界上*大的使用一次性反應(yīng)器的生物制藥GMP生產(chǎn)基地，同樣是目前我國(guó)已投產(chǎn)的*大的生物藥生產(chǎn)基地之一。在該生產(chǎn)基地中，藥明生物已有134個(gè)項(xiàng)目在運(yùn)行，其中35個(gè)項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入一二期臨床試驗(yàn)階段，92個(gè)處在臨床前階段。這一基地的投產(chǎn)標(biāo)志著我國(guó)在大型生物反應(yīng)器上的制造能力及應(yīng)用大型生物反應(yīng)器的協(xié)同能力得到了顯著提升。

模塊化生物制藥工廠

生物藥物從研發(fā)到上市，耗時(shí)漫長(zhǎng)，也牽制了大量的資金。究其原因，除了研發(fā)與臨床階段無(wú)法避免的高耗時(shí)外，符合GMP要求的工廠建設(shè)同樣耗費(fèi)了大量時(shí)間，那么如何縮短建設(shè)時(shí)間?GE醫(yī)療給出了解決方案，去年年初，喜康生物與GE醫(yī)療宣布**采用GE醫(yī)療模塊化生物制藥解決方案KUBioTM 的生物制藥工廠在武漢正式落成。該方案將全球制藥生產(chǎn)線建設(shè)領(lǐng)域比較標(biāo)準(zhǔn)的三年時(shí)間縮短為一年，顯著加速了創(chuàng)新型生物藥物的上市速度。時(shí)至今年，GE醫(yī)療KUBioTM模式復(fù)制到廣東，在中新廣州知識(shí)城建立了模塊化生物制藥工廠集群，為新藥研發(fā)成果轉(zhuǎn)化提供“一站式“公共服務(wù)平臺(tái)。

2017年生物制藥研究碩果累累

PD-1/PD-L1抗體喜訊不斷

PD-1/PD-L1免疫療法旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路使癌細(xì)胞死亡，具有治療多種類(lèi)型腫瘤的潛力，有望實(shí)質(zhì)性改善患者生存。PD-1/PD-L1抗體自2014年經(jīng)FDA批準(zhǔn)以來(lái)，一直作為明星領(lǐng)域備受矚目，截止現(xiàn)在五種已經(jīng)上市的PD-1及PD-L1抗體已被批準(zhǔn)用于11種腫瘤的治療。目前已經(jīng)上市的PD-1/PD-L1單抗藥物有默沙東的Keytruda(pembrolizumab)、百時(shí)美施貴寶的Opdivo(nivolumab)、羅氏的Tecentriq(Atezolizumab)、默克的Bavencio(Avelumab)和阿斯利康的Imfinz(durvalumab)五款藥物，而以上抗體均于2016到2017年內(nèi)在中國(guó)開(kāi)展了臨床試驗(yàn)。除以上這些制藥巨頭外，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在PD-1/PD-L1單抗方面的布局同樣緊隨其后，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、百濟(jì)神州的PD-1/PD-L1單抗已處于III期臨床，君實(shí)生物的PD-1/PD-L1單抗已處于II期臨床。



國(guó)內(nèi)企業(yè)PD-1/PD-L1單抗的臨床進(jìn)展

盡管在今年6月以來(lái)，F(xiàn)DA考慮到PD-1/PD-L1單藥療法、聯(lián)合泊馬度胺或來(lái)那度胺或與其他藥物的組合療法治療反復(fù)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的風(fēng)險(xiǎn)大于潛在受益，相繼叫停了施貴寶Opdivo組合療法、新基Imfinzi組合療法治療血液腫瘤的數(shù)項(xiàng)臨床試驗(yàn)。但就在近日，F(xiàn)DA已解除了基于PD-1腫瘤免疫療法Opdivo(nivolumab)的組合療法治療MM的2項(xiàng)臨床研究CA209039和CA204142的部分暫停禁令，PD-1/PD-L1抗體在血液腫瘤的臨床研究得以繼續(xù)進(jìn)行。

2017年11月2日，百時(shí)美施貴寶提交的PD-1單抗Opdivo的上市申請(qǐng)(JXSS1700015)獲得CDE受理。Opdivo成為第*款在中國(guó)提交上市申請(qǐng)的PD-1/PD-L1單抗，預(yù)計(jì)將在2018年初獲批上市。時(shí)隔不久，百時(shí)美施貴寶相繼宣布：基于一項(xiàng)針對(duì)經(jīng)治晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者評(píng)估nivolumab對(duì)比多西他賽療效的III期臨床研究CheckMate-078的結(jié)果表明，在接受nivolumab治療的患者中觀察到顯著的總生存(OS)獲益;III期臨床研究CheckMate-025結(jié)果表明在既往接受過(guò)治療的晚期腎細(xì)胞癌患者中，Opdivo治療組相比依維莫斯治療組中患者的中位生存期和3年生存率顯著提升。

目前，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1單抗的治療作用不僅僅局限于腫瘤治療方面，同樣對(duì)具有起免疫缺陷癥狀的AIDS具有治療作用。研究者們發(fā)現(xiàn)使用PD-1/PD-L1單抗治療感染了HIV的肺癌患者時(shí)，患者體內(nèi)HIV感染細(xì)胞儲(chǔ)存庫(kù)(the reservoirs of cells)呈現(xiàn)出了劇烈而持續(xù)的下降。

生物類(lèi)似物研究緊追不舍

隨著近期阿達(dá)木單抗(修美樂(lè))，依那西普(恩利)，英夫利西單抗(類(lèi)克)等一批重磅級(jí)原研生物藥(其中“藥王”阿達(dá)木單抗2014-2017年均銷(xiāo)售額均為150億美元左右)專利的陸續(xù)到期。生物類(lèi)似物面臨著巨大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。目前已經(jīng)有近50種生物類(lèi)似物在研發(fā)當(dāng)中。

在2017上半年，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了韓國(guó)三星Bioepis的Renflexis (infliximab-abda)作為一款英夫利昔單抗的生物類(lèi)似物上市。這是繼FDA批準(zhǔn)山德士**生物類(lèi)似物(filgrastim-sndz)后批準(zhǔn)的第五款生物類(lèi)似物。山德士近日宣布，歐洲藥品管理局(EMA)已受理該公司提交的pegfilgrastim(培非格司亭)生物仿制藥上市許可申請(qǐng)(MAA)。

2017年12月2日，Mylan和Biocon公司宣布， FDA正式批準(zhǔn)**赫賽汀生物類(lèi)似物Ogivri(trastuzumab-dkst)上市，用以治療包括過(guò)度表達(dá)HER2的乳腺癌和轉(zhuǎn)移性胃癌。值得注意的是，這也是針對(duì)這兩種特定癌癥的第*款生物類(lèi)似藥。

而更多的生物類(lèi)似物研發(fā)管線還在緊鑼密鼓地推進(jìn)中，相比于化學(xué)仿制藥，生物類(lèi)似物的上市價(jià)格與原研藥相比降幅不大，這也為生物類(lèi)似物研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)提供了更大的利潤(rùn)空間。無(wú)論于患者還是于企業(yè)，生物類(lèi)似物時(shí)代的到來(lái)所帶來(lái)的利益都是巨大的。

結(jié)語(yǔ)：據(jù)IMS Health預(yù)計(jì)，到2020年，我國(guó)生物醫(yī)藥市場(chǎng)將成為僅次于美國(guó)的全球第二大生物醫(yī)藥市場(chǎng)。那么在這個(gè)過(guò)程中，中國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)會(huì)經(jīng)歷顯著提升，我們要做的是，在研發(fā)創(chuàng)新和技術(shù)創(chuàng)新上找準(zhǔn)風(fēng)口，畢竟站在風(fēng)口上，我們才能飛得更高。

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