注射劑一致性評價在即，葡萄糖酸鈣注射液（10ml:1g）何去何從？

添加日期：2018年2月1日 閱讀：5945

1月16日，云南食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《2017年第4期不合格藥品質(zhì)量公告》，對所涉81批次不合格藥品予以公告，其中某制藥企業(yè)生產(chǎn)的葡萄糖酸鈣注射液(規(guī)格：10ml:1g)因“可見異物”而被列入其中。



1事件回放

葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)為我國醫(yī)保目錄品種(醫(yī)保類別為甲類)，該藥物作為解救藥或抗過敏性藥物廣泛應(yīng)用于各種急重病患以及過敏性藥物不良反應(yīng)救治。

據(jù)悉，2012年至今全國各級藥監(jiān)局網(wǎng)站共公布的45起質(zhì)量公告或抽查公告顯示，共有10多家制藥企業(yè)生產(chǎn)的葡萄糖酸鈣注射液(規(guī)格為10ml:1g)因“可見異物”而被列為不合格產(chǎn)品，期間有企業(yè)發(fā)生多起不同批次的葡萄糖酸鈣注射液“可見異物”不合格事件。

來自藥智網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，我國葡萄糖酸鈣注射液共有62個批準(zhǔn)文號，其中56個批準(zhǔn)文號的規(guī)格為10ml:1g，其它批準(zhǔn)文號規(guī)格為10ml:0.5mg。盡管我國葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)生產(chǎn)批文較多，但有消息稱，多數(shù)企業(yè)因產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定已停產(chǎn)。

葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)因“可見異物”不合格并非偶然事件，早在10多年前就有學(xué)者對葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)在制備和貯存過程中出現(xiàn)白色結(jié)晶做過深度分析，并提出過相關(guān)解決措施。

由此看來，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)在制備和貯存過程中出現(xiàn)“可見異物”至今仍尚未有效解決。

2適應(yīng)癥與用法

葡萄糖酸鈣注射液是一種鈣補(bǔ)充劑，臨床上主要用于：

治療鈣缺乏，急性血鈣過低、堿中毒及甲狀旁腺功能低下所致的手足搐搦癥;

過敏性疾患;

鎂中毒時的解救;

氟中毒的解救;

心臟復(fù)蘇時應(yīng)用(如高血鉀或低血鈣，或鈣通道阻滯引起的心功能異常的解救)。

葡萄糖酸鈣注射液說明書[用法用量]項明確指出“用10%葡萄糖注射液稀釋后緩慢注射，每分鐘不超過5ml。小兒用于低鈣血癥，按體重25mg/kg(6.8mg鈣)緩慢靜注。但因刺激性較大，本品一般情況下不用于小兒”。與中國藥典配套的《臨床用藥須知》，對葡萄糖酸鈣在[給藥說明]項明確表示“本藥刺激性較大，不宜皮下或肌內(nèi)注射，應(yīng)緩慢靜脈滴注”。值得一提的是，葡萄糖酸鈣注射液說明書“注意事項”明確指出“靜脈注射時如漏出血管外，可致注射部位皮膚發(fā)紅、皮疹和疼痛，并可隨后出現(xiàn)脫皮和組織壞死”。

有研究結(jié)果表明，即使葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)經(jīng)稀釋后，靜脈給藥時也因給藥速度不同而引起不同的不良反應(yīng)。一般說來，速度慢的給藥方式發(fā)生不良反應(yīng)可能低于速度快的給藥方式。盡管有關(guān)葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)的用法，以及不良反應(yīng)方面的報道頗多，但臨床中未經(jīng)稀釋致外滲的醫(yī)案亦有發(fā)生。

總之，葡萄糖酸鈣注射液因濃度高，刺激性大不宜直接靜脈給藥，而建議稀釋后給藥。此外，為降低不良反應(yīng)，提高患者用藥的耐受性和依從性，經(jīng)稀釋后給藥時的速度也不宜過快。

3不良反應(yīng)

盡管葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)已有多年的臨床用藥經(jīng)驗，但有關(guān)其不良反應(yīng)時有報道。張歆[1]等人對山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心藥物不良反應(yīng)報告數(shù)據(jù)庫中2010年1月1日至2015年9月15日的268例葡萄糖酸鈣注射液不良反應(yīng)進(jìn)行了統(tǒng)計分析，其研究結(jié)果顯示，藥物不良反應(yīng)多發(fā)生于靜脈滴注時，發(fā)生時間多為前30min;臨床累及器官或系統(tǒng)主要為胃腸道系統(tǒng)、全身性反應(yīng)和皮膚及其附件。周燕飛[2]等人進(jìn)行的331例葡萄糖酸鈣注射液不反應(yīng)的薈萃分析亦顯示，出現(xiàn)致死，過敏性休克，心臟嚴(yán)重反應(yīng)，過敏反應(yīng)，異常反應(yīng)，血管損傷，局部壞死，軟組織鈣化，甲亢并發(fā)周期性麻痹等不良反應(yīng)。其中，有200例5個月至3歲兒童在注射過程中出現(xiàn)外滲。

此外，有研究顯示，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)與多種藥物存在配伍反應(yīng)。其中，楊平存[3]提到葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)與注射用阿莫西林克拉維酸鉀、注射用頭孢曲松鈉、注射用法莫替丁，地塞米松磷酸鈉注射液等多種藥物存在配伍反應(yīng)。

綜上，臨床中觀察到的葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)不良反應(yīng)較多，可與多種藥物存在配伍反應(yīng)，給藥時需稀釋后給藥且給藥速度不宜過快。以此看來，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)對毫無臨床用藥經(jīng)驗的醫(yī)護(hù)人員而言頗具挑戰(zhàn)性，若使用不當(dāng)會對患者造成嚴(yán)重傷害。

4葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)與可見異物

可見異物是在規(guī)定條件下目視可以觀測到的任何不溶性物質(zhì)，其粒徑通常大于50μm，影響因素涉及到原輔料、包裝材料、環(huán)境因素、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)操作和使用操作等多個方面�？梢姰愇锇搭悇e可分為可溶性和不可溶性兩種�？扇苄钥梢姰愇锸怯捎谶^飽和溶液在一定溫度下結(jié)晶析出，不溶性可見異物包括玻屑、纖維、橡膠、滌綸、昆蟲、白塊、色點(diǎn)、膠塞等。由于不溶性可見異物來源不同，常常帶有大量的細(xì)菌和內(nèi)毒素，給藥物質(zhì)量造成嚴(yán)重污染，給患者健康帶來嚴(yán)重危害。

25℃時，葡萄糖酸鈣在水中的溶解度為3.5g/100ml，而葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)中的葡萄糖酸鈣的濃度近10%�？梢�，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)實則是一種過飽和溶液。在排除不溶性可見異物引至本品的情況下，筆者認(rèn)為葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)之所以出現(xiàn)可溶性可見異物無非存在以下主要幾點(diǎn)：

葡萄糖酸鈣注射溶液(10ml:1g)的規(guī)格設(shè)計不合理，從制劑學(xué)角度根本就無法解決過飽和溶液析晶;

葡萄糖酸鈣注射溶液(10ml:1g)的規(guī)格設(shè)計并無不妥，僅因處方設(shè)計不合理而尚未解決過飽和溶液析晶;

已通過處方工藝有效解決過飽和溶液析晶問題，但卻未嚴(yán)格按照生產(chǎn)工藝操作規(guī)程執(zhí)行生產(chǎn);

過飽和溶液低溫時容易析出結(jié)晶，本品在運(yùn)輸或貯藏過程因未對溫度進(jìn)行嚴(yán)格控制而導(dǎo)致產(chǎn)品析出。

總之，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)因為一過飽和溶液而容易析出結(jié)晶，且臨床使用過程中對醫(yī)護(hù)人員要求頗高而成為高風(fēng)險品種中的高風(fēng)險。

5葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)在美國的上市情況

據(jù)悉，美國目前僅Fresenius Kabi USA一家企業(yè)生產(chǎn)葡萄糖酸鈣注射液，規(guī)格有10ml:1g、50ml:5g和100ml:10g三種(濃度均為100mg/ml)，該產(chǎn)品濃度與我國上市的葡萄糖酸鈣注射溶液(10ml:1g)濃度相同，其Label明確指出本品的儲藏溫度為20-25℃。其Label還特意提到，過飽和溶液易析出固體，本品若出現(xiàn)固體時可將藥瓶加熱至60～80℃，并略微攪動，直至固體完全溶解，溶液澄清。值得一提的是，美國FDA還將Fresenius Kabi USA生產(chǎn)的上述3個不同規(guī)格的葡萄糖酸鈣注射液確定為參比制劑(RLD)和對照制劑(RS)。

由此可見，葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)并非我國才有，享有“美國人健康守護(hù)神”的美國FDA也批準(zhǔn)了Fresenius Kabi USA生產(chǎn)的葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)。當(dāng)國產(chǎn)葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)因“可見異物”或“不良反應(yīng)”事件而頻頻上頭條時，筆者禁不住會問，F(xiàn)resenius Kabi USA生產(chǎn)的在美國上市的葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)出現(xiàn)類型情況的頻率高嗎?

6CFDA對化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評價的技術(shù)要求

2017年12月22日，我國仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價辦公室發(fā)布《已上市化學(xué)仿制藥(注射劑)一致性評價技術(shù)要求(征求意見稿)》，要求對已上市注射劑按照該技術(shù)要求和國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展一致性評價研究工作。該征求意見稿第四條明確指出“作為參比制劑的原研產(chǎn)品應(yīng)具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)”，第五條又明確指出“注射劑仿制藥中的輔料種類和用量通常應(yīng)與參比制劑相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料為參比制劑輔料用量的95%-105%”。

可見，我國已對注射劑一致性評價提上日程。盡管目前尚無與注射劑一致性評價更為詳細(xì)的文件可供參考，但估計已有部分企業(yè)轟轟烈烈著手開始干了起來。對于批準(zhǔn)文號頗多，且曾多次因“可見異物”不合格而頻頻進(jìn)入大眾視野的葡萄糖酸鈣注射液(10ml:1g)估計將成為這些企業(yè)的一大心病，真不知道持有本品批準(zhǔn)文號的生產(chǎn)企業(yè)們是否會踏上注射劑一致性評價的征程?



責(zé)任編輯：趙帥超 www.atm-sprinta.com 2018-2-1 10:47:27

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