肝病新藥,乙肝新藥臨床均獲得成功

    添加日期:2016年8月8日 閱讀:2977

    目前全球有3.5億到4億的慢性乙肝患者福音,目前推薦的乙肝治療除了Viread等5種口服的核苷類似物外,還有2種注射的干擾素,而RNA干擾療法在未來(lái)有望功能性治好乙肝。近日,吉列德公司的乙肝新藥TAF 2個(gè)III期臨床均獲得成功,在低于Viread的1/10劑量時(shí),就具有非常高的抗病毒效果,有望取代Viread。


    乙肝有多嚴(yán)重?

    病毒性肝炎分為甲、乙、丙、丁和戊型,雖然病毒種類不同,但都足以對(duì)人構(gòu)成嚴(yán)重危害,其中乙型和丙型肝炎可以導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生,給全球帶來(lái)嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。慢性乙型肝炎(簡(jiǎn)稱乙肝)是指乙肝病毒檢測(cè)為陽(yáng)性,病程超過(guò)半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者。

    在全球范圍內(nèi),有多達(dá)3.5-4億乙肝患者,該病可導(dǎo)致肝硬化,是全球80%原發(fā)性肝癌的直接病因。中國(guó)是乙肝大國(guó),全國(guó)13億人口中有1億慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者,約占全球乙肝攜帶者的1/3,而且我國(guó)乙肝發(fā)病率還在持續(xù)上升。

    目前市場(chǎng)上治療乙肝的藥物

    慢性乙型肝炎至今尚未找到徹底治好的藥物,嚴(yán)重威脅著人類的健康。乙型肝炎疾病復(fù)雜多變,治療周期漫長(zhǎng)。清除病毒防治肝臟并發(fā)癥,恢復(fù)健康是乙肝治療的目的。近年來(lái),很多學(xué)者正努力尋找抗HBV新策略。

    根據(jù)中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版),我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素(IFN-α)和聚乙二醇化干擾素(PegIFN-α)用于治療慢性乙型肝炎;并介紹了包括恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、替比夫定、阿德福韋酯、拉米夫定的五種口服的核苷類似物。

    (1)口服的核苷類似物:

    核苷類似物能有效抑制乙肝病毒復(fù)制、安全、使用方便,目前被應(yīng)用的有拉米夫定(賀普丁)、阿德福韋酯(賀維力、名正、代丁等)、恩替卡韋(博路定)、替比夫定(素比伏)和吉利德已上市藥物Viread(富馬酸替諾福韋酯,tenofovir disoproxil fumarate,簡(jiǎn)稱TDF)。這些核苷類似物的優(yōu)點(diǎn)是“有效性、易行性、安全性”,但是也有療程不固定、易發(fā)生病毒耐藥、停藥后易反復(fù)等的缺點(diǎn)。

    Viread(富馬酸替諾福韋酯,TDF)

    (2)注射的干擾素:

    干擾素包括普通干擾素a和聚乙二醇干擾素a,它是一種生物制劑,通過(guò)調(diào)節(jié)免疫來(lái)抗病毒感染。干擾素治療的優(yōu)點(diǎn)是有固定療程、不產(chǎn)生病毒耐藥、血清轉(zhuǎn)換率高且應(yīng)答持久、具有調(diào)節(jié)免疫和抗病毒雙重功效;缺點(diǎn)是需皮下注射、價(jià)格較高、不良反應(yīng)較多等(流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常等)有妊娠、精神病、酗酒、失代償期肝硬化、甲狀腺疾病等禁忌癥。

    (3)未來(lái)療法:RNA干擾功能性治好

    Arrowhead公司基于RNAi技術(shù)治療乙肝的藥物pipeline進(jìn)展

    RNA干擾(RNA interference,RNAi)技術(shù)是指在進(jìn)化過(guò)程中高度保守的、由雙鏈RNA(double-stranded RNA,dsRNA)誘發(fā)的、同源mRNA高效特異性降解的現(xiàn)象,該項(xiàng)技術(shù)曾在2006年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)/生理學(xué)獎(jiǎng)。

    2015年,總部位于美國(guó)加州的Arrowhead公司發(fā)布了基于RNAi技術(shù)治療乙肝的藥物的2款研發(fā)管線藥物ARC-520和ARC-521的研究進(jìn)展,其原理是通過(guò)RNA干擾作用來(lái)封閉乙肝病毒某些蛋白的表達(dá),導(dǎo)致病毒無(wú)法增殖,然后再利用人體免疫系統(tǒng)對(duì)剩余病毒進(jìn)行清除,實(shí)現(xiàn)免疫清潔狀態(tài)(immune clearant state),使得乙肝表面抗原(HBsAg)血清學(xué)轉(zhuǎn)陰或消失,具有功能性治好乙肝的潛力。

    Arrowhead近日在2015年美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)年會(huì)(AASLD2015)發(fā)布了*新數(shù)據(jù):ARC-520結(jié)合公司兩種特殊siRNA序列(dynamic polyconjugate ,DPC),它們都經(jīng)過(guò)特殊修飾,具有更好的穩(wěn)定性與靶向性,在動(dòng)物模型中可有效降低cccDNA(宿主細(xì)胞內(nèi)的HBV cccDNA是病毒賴以復(fù)制生存的關(guān)鍵)水平。不過(guò),該藥物還未進(jìn)行正式的人體臨床試驗(yàn)。

    (4)新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑TAF

    近日,吉利德抗病毒管線再次傳來(lái)特大喜訊,該公司在研的另一種抗病毒藥物TAF在治療乙肝(HBV)的2個(gè)III期臨床(Studies 108、110)獲得成功,達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。吉利德已計(jì)劃在2016年第*季度向美國(guó)和歐盟提交TAF治療乙肝的上市申請(qǐng)。

    TAF的優(yōu)勢(shì):低于Viread的1/10劑量時(shí),就具有非常高的抗病毒效果

    Viread屬于新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,是抗慢性乙肝藥物的重要進(jìn)展,通過(guò)干擾乙肝病毒DNA聚合酶的功能抑制乙肝病毒的復(fù)制,降低血清及肝組織內(nèi)的病毒載量。

    吉列德公司的TAF進(jìn)展

    替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate,TAF)是一種新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI),作為一種新合成的替諾福韋磷酸化前藥,每日口服一次,其血漿穩(wěn)定性比Viread更好,進(jìn)入乙肝感染的細(xì)胞后仍能保持*大程度的完整性。且在之前的臨床試驗(yàn)中,該藥已被證明在低于Viread的1/10劑量時(shí),就具有非常高的抗病毒效果,同時(shí)可改善腎功能和骨骼方面參數(shù)。

    TAF的前景,或?qū)⑷〈鶹iread

    目前被應(yīng)用于人類免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)等的病毒感染性疾病。吉利德公司保留Viread在香港、新加坡、韓國(guó)和臺(tái)灣地區(qū)的獨(dú)有上市權(quán);葛蘭素史克保留Viread在中國(guó)上市的獨(dú)有上市權(quán)利,并且負(fù)責(zé)Viread用于治療HBV的注冊(cè),Viread在2014年的銷售額達(dá)到了11億美元。分析師預(yù)計(jì):TAF有望取代Viread,成為吉利德鞏固其在感染性肝炎治療領(lǐng)域**地位的利器。

    關(guān)于TAF2個(gè)III期研究:Study 108和Study 110

    此次公布的2個(gè)III期研究均為隨機(jī)、雙盲、96周III期臨床研究,在1298例既往未接受治療(初治)和已接受治療(經(jīng)治)的乙肝(HBV)成人患者中開(kāi)展。

    研究評(píng)估了TAF(25mg劑量)用于既往未接受治療(初治)和已經(jīng)接受治療(經(jīng)治)的乙肝e抗原(HBeAg)陰性乙肝患者、HBeAg陽(yáng)性乙肝患者的療效和安全性。根據(jù)治療48周時(shí)實(shí)現(xiàn)HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例,研究數(shù)據(jù)證明了TAF相對(duì)于吉利德抗病毒藥物Viread的非劣效性;與Viread相比,TAF還改善了腎功能和骨骼安全參數(shù)。這2個(gè)研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)也將在未來(lái)召開(kāi)的科學(xué)會(huì)議上公布。

    主要終點(diǎn):實(shí)現(xiàn)血漿HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例

    Study 108中,425例乙肝e抗原(HBeAg)陰性乙肝患者以2:1的比例,隨機(jī)接受TAF(n=285)或Viread(n=140)治療。數(shù)據(jù)顯示,在研究的第48周,TAF治療組實(shí)現(xiàn)HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例為94.0%(n=268/285),Viread治療組數(shù)據(jù)為92.9%(n=130/140),達(dá)到了非劣效性主要終點(diǎn)(CI -3.6% - +7.2%,p=0.47)。

    Study110中,873例乙肝e抗原(HBeAg)陽(yáng)性乙肝患者以2:1的比例,隨機(jī)接受TAF(n=581)或Viread(n=292)治療。數(shù)據(jù)顯示,在研究的第48周,TAF治療組實(shí)現(xiàn)HBV DNA水平<29 IU/mL的患者比例為63.9%(n=371/581),Viread治療組數(shù)據(jù)為66.8%(n=195/292),達(dá)到了非劣效性主要終點(diǎn)(CI -9.8% - +2.6%,p=0.25)。

    關(guān)鍵次要終點(diǎn):48周時(shí)髖關(guān)節(jié)和脊柱骨礦物質(zhì)密度從基線的變化,48周時(shí)血清肌酐(ALT)從基線的變化

    2個(gè)研究中,在第48周時(shí),與Viread治療組相比,TAF治療組髖關(guān)節(jié)和脊柱骨礦物質(zhì)密度從基線取得了顯著更小的平均百分比降幅(p<0.001)。說(shuō)明腎功能和骨骼參數(shù)變化方面,TAF方案優(yōu)于Viread方案。

    研究中,采用中心實(shí)驗(yàn)室cut-off值和美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)2種標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)價(jià)血清ALT水平的正;.(dāng)采用AASLD標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)時(shí),與Viread治療組相比,TAF治療組在ALT正;憩F(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著提高;當(dāng)采用中心實(shí)驗(yàn)室cut-off值(定義正;谝粋(gè)較高的ALT水平)評(píng)價(jià)時(shí),2個(gè)治療組ALT正;療o(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

    Study110研究中,TAF治療組觀察到了較小的血清肌酐增幅(p=0.02)。此外,2個(gè)研究中,估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)從基線到48周的中位變化,有利于TAF組(p<0.01)。

    安全性評(píng)價(jià):因不良反應(yīng)停藥

    Study108研究中,TAF組為0.7%(n=2),Viread組為0.7%(n=1);Study 110研究中,TAF組為1.0%(n=6),Viread組為1.0%(n=3)。

    2個(gè)研究中,*長(zhǎng)報(bào)告的不良反應(yīng)包括頭痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽,TAF組發(fā)生率與Viread組相似。

    責(zé)任編輯:芳芳    atm-sprinta.com    2016-8-8 15:25:53

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