怎么開發(fā)才能讓老藥新用，開發(fā)老藥的路上還有哪些難題沒有解決？

添加日期：2016年9月2日 閱讀：1987

廢藥收購后被轉(zhuǎn)賣到其他地方的新聞在朋友圈熱了一陣，大家都在對此口誅筆伐，但大家有沒有想過為什么會出現(xiàn)這種情況?

現(xiàn)在研發(fā)新藥成本變高，許多藥企多在研究老藥新用的這個(gè)課題。原本用于治療某種疾病的新藥，經(jīng)再開發(fā)后被用于治療另一種疾病。無論對于制藥行業(yè)還是醫(yī)藥學(xué)術(shù)界，這都是一種越來越重要的戰(zhàn)略。

*有名的成功案例便是西地那非(sildenafil)。西地那非是1989年開發(fā)的，原本是用于治療心絞痛，現(xiàn)在上市用于治療勃起功能障礙癥。另一個(gè)經(jīng)典案例是齊多夫定(azidothymidine)，它作為化療藥時(shí)沒有取得成功，但在19世紀(jì)80年代卻獲得上市，被用于治療艾滋病。

現(xiàn)在，研究人員更多的是通過系統(tǒng)性地研究那些候選化合物來發(fā)現(xiàn)新用途，而不是像以前那樣單憑運(yùn)氣。這部分歸因于先進(jìn)的技術(shù)：大數(shù)據(jù)分析技術(shù)可揭示疾病間分子層面的相似性;計(jì)算機(jī)模型可預(yù)測哪些藥物可以利用那些相似性;高通量藥物篩選系統(tǒng)能快速測試多種藥物對不同細(xì)胞系的作用。

經(jīng)濟(jì)效益——開發(fā)的真正動力

是否真能降低開發(fā)成本?

對于制藥行業(yè)來說，促使他們開發(fā)老藥新用途的真正動力是由此帶來的經(jīng)濟(jì)效益。目前將一種新藥投放市場需要用時(shí)13～15年，平均花費(fèi)20億～30億美元，并且開發(fā)新藥的成本還在不斷上漲——盡管在過去10年的大部分時(shí)間里，每年投入的費(fèi)用和獲得上市批準(zhǔn)的新藥數(shù)量的比值是持平的或有所減少，而根據(jù)Eroom定律，每隔9年新藥開發(fā)的成本就會大幅上升。

大約有3000種藥物已經(jīng)至少在一個(gè)國家獲得上市，還有數(shù)千種止步于臨床試驗(yàn)的“廢藥”。如果將這些藥物再開發(fā)用于治療其他疾病，將是一個(gè)巨大的未開發(fā)的資源。

開發(fā)老藥還有可能跳過Ⅰ期臨床試驗(yàn)，因此老藥在后期的臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生嚴(yán)重副作用的風(fēng)險(xiǎn)很低。因此，相比開發(fā)完全新的化合物，開發(fā)老藥的新用途是削減開發(fā)成本。根據(jù)一些評估數(shù)據(jù)，開發(fā)老藥新用途的平均成本為3000萬美元，用時(shí)大約6.5年。

實(shí)際上，只有一小部分藥物有可能被再開發(fā)利用。要開發(fā)新用途的老藥仍需要通過Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)后，才能被用于治療新疾病，分別還會有68%和40%的藥物在Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)中被淘汰。此外，許多藥物的開發(fā)還要面臨經(jīng)濟(jì)障礙，如專利保護(hù)到期——這可能會阻礙制藥公司參與老藥的再開發(fā)。

盡管如此，現(xiàn)在每個(gè)月大約有30篇關(guān)于開發(fā)老藥新用途的文章在《科學(xué)》雜志上發(fā)表——自2011年起增長了5倍。去年還出版了一個(gè)專門研究老藥開發(fā)的雜志《Drug Repurposing, Rescue and Repositioning》。平均每年有3~4家再開發(fā)老藥的公司成立。一些評估數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)入藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)上市審批通道的再開發(fā)藥物的數(shù)量正在不斷增加，可能會占據(jù)每年通過上市審評的藥物的30%。

*佳起步目標(biāo)——非專利藥物

從上市多年的藥物做起

*容易被再開發(fā)的藥物是非專利藥物。這些藥物已經(jīng)上市了很多年，它們的安全性問題已經(jīng)被較為充分地了解。由于它們原來的專利已經(jīng)過期，因此比較容易獲得，開展臨床試驗(yàn)的成本也很低。而且，如果對于這些藥物有新的規(guī)劃或者確定它們可以用于新的疾病，那么仍可為這些藥物申請專利保護(hù)，或要求美國FDA授予其3年市場獨(dú)占權(quán)。因此，對于制藥公司來說，它們是具有吸引力的開發(fā)目標(biāo)。

例如Biovista公司，從學(xué)術(shù)論文、科技專利數(shù)據(jù)庫以及FDA編輯的不良反應(yīng)事件數(shù)據(jù)庫開始，主動篩選出關(guān)于非專利藥物的所有已公開的、可用的信息。然后創(chuàng)建了一個(gè)細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)，將已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物與分子通道、基因以及其他生物學(xué)上的相關(guān)分子之間聯(lián)系起來。他們認(rèn)為，某種藥物與某疾病間的共同聯(lián)系越多，那么該藥就越可能被再開發(fā)用于治療新的疾病。

這就是Biovista公司的pirlindole的開發(fā)過程。pirlindole是一種非專利的抗抑郁劑，由俄羅斯的制藥公司開發(fā)，并在俄羅斯上市。Biovista公司發(fā)現(xiàn)該藥對多發(fā)性硬化癥可能具有療效。在小鼠模型上的實(shí)驗(yàn)表明，該藥能夠降低多發(fā)性硬化癥的進(jìn)展速度。為測試pirlindole用于治療多發(fā)性硬化癥的功效，他們目前正打算開展一個(gè)概念驗(yàn)證的臨床研究。Biovista公司已經(jīng)為pirlindole和其他可能具有治療多發(fā)性硬化癥的藥物申請了專利保護(hù)。此外，他們還為1種癲癇癥治療藥物和3種癌癥治療藥物申請了專利保護(hù)。

另一個(gè)知識來源是醫(yī)生在醫(yī)院獲得的臨床經(jīng)驗(yàn)。“有不少上市多年的藥物都有接近20種適應(yīng)癥，其中三分之二的適應(yīng)癥是由臨床醫(yī)生在實(shí)踐過程中開始應(yīng)用的。”Moshe Rogosnitzky說。Rogosnitzky是首批藥物再開發(fā)學(xué)術(shù)中心的中心主任之一，該中心于去年在以色列的愛麗兒大學(xué)成立。Rogosnitzky及其團(tuán)隊(duì)與13個(gè)國家的醫(yī)生進(jìn)行系統(tǒng)交流，試著找出藥物每一種已報(bào)告功效的作用機(jī)制，幫助醫(yī)生獲得專利保護(hù)，并吸引資金開展進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。這個(gè)團(tuán)隊(duì)將于明年7月開始一種抗心絞痛的非專利藥——dipyridamole治療干眼癥的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。干眼癥是骨髓移植手術(shù)后的患者的常見并發(fā)癥，病人具有失明的風(fēng)險(xiǎn)。

*受歡迎目標(biāo)——尋找可復(fù)活的“廢藥”

失敗但不能被忘記

*受歡迎的研究目標(biāo)則是一系列“廢藥”。這些藥物絕大部分都已經(jīng)通過了Ⅰ期臨床試驗(yàn)，但它們都沒有通過Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

在絕大多數(shù)情況下，當(dāng)制藥公司決定放棄研發(fā)某種藥物時(shí)，并不會發(fā)布正式公告。而這也成為一種商機(jī)。作為一名生物化學(xué)家，Hermann Mucke于2000年在維也納成立了HM制藥咨詢公司，從那些被放棄開發(fā)的藥物中尋找機(jī)會。這家公司收集了很多資源，尋找那些悄無聲息地從研發(fā)線上退下來的藥物，或者尋找那些已經(jīng)宣布開展臨床試驗(yàn)卻從未曾發(fā)表過臨床研究結(jié)果的藥物。當(dāng)發(fā)現(xiàn)有再開發(fā)利用空間的“廢藥”時(shí)，Mucke團(tuán)隊(duì)就會接近擁有這些藥物所有權(quán)的公司，試著與那些公司達(dá)成協(xié)議——允許他們進(jìn)行進(jìn)一步的試驗(yàn)和開發(fā)，共享由此產(chǎn)生的任何效益。他們還建立了一個(gè)數(shù)據(jù)庫，收集那些已經(jīng)獲得上市批準(zhǔn)但不再生產(chǎn)的藥物，以及那些在研發(fā)期間被放棄的藥物。

由于沒有類似的公共資源，英國醫(yī)學(xué)研究理事會(MRC)、美國國立衛(wèi)生研究院NCATS國家轉(zhuǎn)化科學(xué)促進(jìn)中心(NCATS)與大型制藥公司達(dá)成了協(xié)議，說服制藥公司公開那些研發(fā)線上已經(jīng)放棄的藥物，并向?qū)W術(shù)機(jī)構(gòu)提供足夠的信息，以便他們弄清楚再開發(fā)這些藥物是否行得通。

盡管MRC項(xiàng)目的**目的是為了幫助研究人員了解疾病的生物學(xué)特性，但由它資助的許多團(tuán)隊(duì)也在做有趣的藥物再開發(fā)研究。例如，英國曼徹斯特大學(xué)的一個(gè)醫(yī)生兼科學(xué)家Jacky Smith正在研究一種原本是用來治療胃返流的藥物，他想知道該藥是否對慢性咳嗽患者有效。

2013年，NCATS一共資助了9種藥物，共投入1270萬美元，其中8種藥物已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。包括一種原先用于治療牛皮癬的藥物，現(xiàn)在正在研究該藥的戒煙效果如何;一種原本要用于治療糖尿病的藥物，其臨床試驗(yàn)失敗，但現(xiàn)在該藥獲得了第二次機(jī)會，要研究它對于酒精中毒的療效;一種計(jì)劃用于治療癌癥失敗的藥物，現(xiàn)在正在研究它用于治療阿爾茲海默癥的功效。

顛覆傳統(tǒng)模式——替代新藥?

只是彌補(bǔ)新藥不足!

從長遠(yuǎn)來看，正如20世紀(jì)90年代數(shù)字音樂顛覆了大型唱片公司那樣，藥物的再開發(fā)幾乎會以同樣的方法顛覆大型制藥公司的商業(yè)模式。如果被開發(fā)新用途的老藥源源不斷地涌進(jìn)市場，那么很多小型制藥公司只需投資數(shù)百萬美元就可開發(fā)藥物，這樣就會有很多對此感興趣的新公司崛起，與傳統(tǒng)的制藥公司競爭市場。

然而，理論上可被再開發(fā)的藥物，實(shí)際上不一定都行得通。比如，藥物的某些副作用對于威脅生命的疾病來說是可以接受的，但對于慢性疾病來說是不可接受的。藥物再開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)的商業(yè)案例是，只要藥物的劑量和給藥方式仍然是一樣的，那么由于藥物的安全性試驗(yàn)已經(jīng)十拿九穩(wěn)了，所以其開發(fā)成本就會下降。但是，如果治療新疾病的給藥劑量需要顯著提高，那么該藥就必須再進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。如此，老藥新用的開發(fā)成本就會跟開發(fā)新藥的成本一樣。

那么，老藥新用的發(fā)展機(jī)遇是否真的和支持者預(yù)言的一樣多呢?

為了預(yù)測藥物的功效，針對不同的靶位和細(xì)胞類型，制藥公司需要進(jìn)行一系列廣泛的研究。因此，如果某種藥物真的對超出預(yù)期的疾病具有顯著療效，那么制藥行業(yè)的科研人員肯定會抓住不放。

不過，由于很多公司僅僅專注于某個(gè)研究，因此對于該領(lǐng)域外的研究，靠他們的內(nèi)部力量開發(fā)老藥的新用途并獲益是不現(xiàn)實(shí)的。比如，他們可能具備神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)和市場滲入，但在腫瘤學(xué)領(lǐng)域卻沒有，因此要將藥物從一個(gè)研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)移到另一個(gè)領(lǐng)域，他們可能會缺乏相應(yīng)的策略。

當(dāng)然，開發(fā)老藥新用彌補(bǔ)了新藥開發(fā)的不足，而不是代替新藥開發(fā)。我們越來越清楚地了解到，基于疾病的復(fù)雜性，目前還沒有足夠的新藥治療所有的疾病。

責(zé)任編輯：趙帥超 www.atm-sprinta.com 2016-9-2 14:23:19

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