添加日期:2017年9月26日 閱讀:2423
仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料立卷審查技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(暫行)
根據(jù)《總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》(2017年第100號(hào))的要求,應(yīng)對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行立卷審查。通過(guò)“立卷審查”評(píng)估申報(bào)資料與研發(fā)工作的完整性和可評(píng)價(jià)性后,可大大提高申報(bào)資料的質(zhì)量,保障后續(xù)審評(píng)、審批工作有效有序的開(kāi)展。
申報(bào)資料應(yīng)符合《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求(試行)的通告》(2016年第120號(hào))及有關(guān)規(guī)定的要求,應(yīng)提供完整概要、藥學(xué)研究資料、體外評(píng)價(jià)、體內(nèi)評(píng)價(jià)的相關(guān)資料及其附件,并提供信息匯總表及其電子版。
為便于申請(qǐng)人整理申報(bào)資料信息,提高申報(bào)資料質(zhì)量,特編制本申報(bào)資料立卷審查技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(暫行),供申請(qǐng)人參考。
一、格式要求
格式體例要求應(yīng)符合《藥品注冊(cè)申報(bào)資料的體例與整理規(guī)范》(食藥監(jiān)辦注〔2011〕98號(hào))的規(guī)定。
各項(xiàng)申報(bào)資料應(yīng)設(shè)獨(dú)立封面,標(biāo)明藥品名稱(chēng)、資料項(xiàng)目編號(hào)、資料項(xiàng)目名稱(chēng)、研究單位及人員有關(guān)項(xiàng)目(如適用)、各申請(qǐng)機(jī)構(gòu)名稱(chēng)等。右上角注明資料項(xiàng)目編號(hào),并由申請(qǐng)機(jī)構(gòu)逐項(xiàng)加蓋公章。臨床研究報(bào)告應(yīng)設(shè)置獨(dú)立的標(biāo)題頁(yè),并包含試驗(yàn)名稱(chēng)、藥物名稱(chēng)、方案編號(hào)、試驗(yàn)起止時(shí)間、主要研究者/申請(qǐng)人負(fù)責(zé)人的姓名、研究機(jī)構(gòu)/申請(qǐng)人名稱(chēng)、申請(qǐng)人聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地址等必要的信息。應(yīng)提供研究報(bào)告摘要,編制研究報(bào)告目錄,并加注頁(yè)碼。
二、概要部分
根據(jù)《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求(試行)的通告》(2016年第120號(hào))及有關(guān)規(guī)定要求提供,包括歷史沿革、批準(zhǔn)及上市情況、自評(píng)估報(bào)告、臨床信息及不良反應(yīng)、*終確定的處方組成及生產(chǎn)工藝情況、生物藥劑學(xué)分類(lèi)等。
三、藥學(xué)部分
(一)制劑藥學(xué)研究信息匯總表
按照《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求(試行)的通告》(2016年第120號(hào))規(guī)定的格式和撰寫(xiě)要求,提供制劑藥學(xué)研究的主要信息綜述資料,并提供電子版。
(二)制劑藥學(xué)申報(bào)資料
按照《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求(試行)的通告》(2016年第120號(hào))等有關(guān)規(guī)定的要求,參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則,提供產(chǎn)品研究信息。主要包括:劑型與產(chǎn)品組成、產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究、生產(chǎn)信息、原輔料的控制、制劑的質(zhì)量控制、對(duì)照品、包裝材料、穩(wěn)定性等。
1、處方組成
需提供原料藥、輔料及藥包材的證明文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告及BSE/TSE風(fēng)險(xiǎn)聲明。
2、產(chǎn)品再評(píng)價(jià)研究
應(yīng)提供包括原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)研究、輔料在處方中的作用分析,提供處方改變的研發(fā)過(guò)程和確定依據(jù),提供詳細(xì)的工藝研究資料,匯總研發(fā)過(guò)程中代表性批次的樣品情況,并進(jìn)行工藝驗(yàn)證研究。
3、生產(chǎn)信息
應(yīng)提供生產(chǎn)工藝的詳細(xì)描述和工藝控制,提供實(shí)際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設(shè)備的相關(guān)信息,并說(shuō)明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù),說(shuō)明改變后生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差別及優(yōu)勢(shì),詳細(xì)提供確定關(guān)鍵工藝步驟和參數(shù)的研究資料。對(duì)于工藝有改變的品種,提供工藝驗(yàn)證方案和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿及相關(guān)承諾書(shū),或工藝驗(yàn)證報(bào)告。說(shuō)明臨床試驗(yàn)批樣品的生產(chǎn)情況。
4、原輔料的控制
應(yīng)提供原輔料的來(lái)源、相關(guān)證明文件以及執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。明確原料藥及關(guān)鍵輔料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制情況。提供相關(guān)檢驗(yàn)報(bào)告,以及是否有BSE/TSE風(fēng)險(xiǎn)聲明。
5、制劑的質(zhì)量研究與控制
應(yīng)提供充分的試驗(yàn)資料與文獻(xiàn)資料,證明仿制制劑的質(zhì)量與參比制劑質(zhì)量的一致性。提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)檢查方法及篩選、優(yōu)化過(guò)程、標(biāo)準(zhǔn)限度制定的依據(jù)。提供雜質(zhì)譜分析資料,并明確是否進(jìn)行控制以及控制的限度。超出鑒定限度的雜質(zhì),應(yīng)按照國(guó)內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則的要求作進(jìn)一步的研究。
6、對(duì)照品
應(yīng)提供研究過(guò)程中使用的所有對(duì)照品的相關(guān)資料。
7、包裝材料
需提供包裝材料類(lèi)型、來(lái)源及相關(guān)證明文件。如有處方工藝改變,應(yīng)提供本品與內(nèi)包材相容性研究的資料。
8、穩(wěn)定性
參照相關(guān)指導(dǎo)原則,提供影響因素、加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)、圖譜等資料。
四、體外評(píng)價(jià)
按照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則》、《普通口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則》、《藥物溶出儀機(jī)械驗(yàn)證指導(dǎo)原則》及相關(guān)指導(dǎo)原則,提供參比制劑的質(zhì)量考察、溶出曲線考察等資料。質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)資料中應(yīng)說(shuō)明仿制制劑的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品或參比制劑的質(zhì)量是否一致,并提供詳細(xì)的質(zhì)量對(duì)比研究資料及結(jié)果。溶出曲線相似性評(píng)價(jià)研究資料中,應(yīng)建立能客觀反映制劑特點(diǎn)的溶出試驗(yàn)方法,并對(duì)仿制制劑與參比制劑的溶出曲線進(jìn)行考察和比較。
五、生物等效性部分
(一)生物等效性研究報(bào)告
生物等效性研究報(bào)告應(yīng)根據(jù)ICH E3及CFDA頒布的《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》相關(guān)要求編制,主要適用于以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的生物等效性試驗(yàn)資料的申報(bào),以藥效學(xué)指標(biāo)為終點(diǎn)的等效性試驗(yàn)資料可適當(dāng)參考。研究報(bào)告應(yīng)提供生物等效性試驗(yàn)的詳細(xì)信息,包括對(duì)關(guān)鍵試驗(yàn)設(shè)計(jì)的清晰說(shuō)明、研究計(jì)劃、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、采用的統(tǒng)計(jì)分析方法、研究結(jié)果、研究結(jié)論、任何的方案偏離等試驗(yàn)相關(guān)信息,既往失敗的生物等效性試驗(yàn)也應(yīng)在研究背景中簡(jiǎn)要敘述,并適當(dāng)分析。 生物等效性研究報(bào)告正文應(yīng)當(dāng)包括但不局限于下列信息:
• 縮略語(yǔ)對(duì)照表
• 研究背景
• 研究機(jī)構(gòu)信息
• 倫理學(xué)要求
• 研究目的
• 試驗(yàn)設(shè)計(jì)
• 受試者選擇標(biāo)準(zhǔn)
• 受試者給藥
• 試驗(yàn)餐
• 生物樣本采集與管理
• 合并用藥情況
• 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)
• 試驗(yàn)終止標(biāo)準(zhǔn)
• 特殊情況處理
• 試驗(yàn)實(shí)施情況
• 受試者生物樣本中藥物濃度檢測(cè)
• 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析
• 安全性評(píng)價(jià)結(jié)果
• 研究結(jié)論
• 試驗(yàn)質(zhì)量保證
• 參考文獻(xiàn)
(二)生物樣本分析報(bào)告
生物樣本分析報(bào)告是生物等效性研究數(shù)據(jù)的重要基礎(chǔ),其結(jié)構(gòu)和內(nèi)容應(yīng)當(dāng)組織良好、信息具體、數(shù)據(jù)完整、且易于審閱。受試者生物樣本分析和方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告可獨(dú)立成冊(cè),也可作為兩部分內(nèi)容置于同一報(bào)告中。應(yīng)提供生物樣本分析過(guò)程中所使用化合物的來(lái)源、關(guān)鍵步驟詳細(xì)信息、分析過(guò)程質(zhì)量控制、分析結(jié)果、任何的方案偏離及相應(yīng)處理等相關(guān)信息。
生物樣本分析報(bào)告應(yīng)依據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版附錄IV《9012 生物樣品定量分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》相關(guān)要求編制,主要適用于生物樣本中化學(xué)藥物濃度檢測(cè),生物樣本中生物大分子藥物濃度檢測(cè)資料撰寫(xiě)也可參考,并可根據(jù)具體的研究?jī)?nèi)容適當(dāng)優(yōu)化。
1、方法學(xué)驗(yàn)證
方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)提供足夠詳細(xì)的信息,闡述分析過(guò)程,否則需要在報(bào)告后附方法驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。全部源數(shù)據(jù)應(yīng)該以其原始格式保存,并根據(jù)要求提供。應(yīng)記錄任何與方法學(xué)驗(yàn)證計(jì)劃的偏離情況。
方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告應(yīng)該至少包括下列信息:
• 方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果概要
• 分析方法
應(yīng)描述所用分析方法的細(xì)節(jié),如果參考了已有方法,給出分析方法的來(lái)源;摘要敘述分析步驟(分析物,內(nèi)標(biāo),樣本預(yù)處理、提取和分析);對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品(來(lái)源,批號(hào),分析證書(shū),穩(wěn)定性和儲(chǔ)存條件);校正標(biāo)樣和質(zhì)控樣本(基質(zhì),抗凝劑,預(yù)處理,制備日期和儲(chǔ)存條件等信息。
• 分析批接受標(biāo)準(zhǔn)
• 分析批數(shù)據(jù)
應(yīng)包含所有分析批列表,包括校正范圍、響應(yīng)函數(shù)、回算濃度、準(zhǔn)確度;所有接受分析批的質(zhì)控樣本結(jié)果列表;儲(chǔ)備液、工作溶液、質(zhì)控在所用儲(chǔ)存條件下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù);選擇性、定量下限、殘留、基質(zhì)效應(yīng)和稀釋考察數(shù)據(jù)。
• 方法偏離
方法驗(yàn)證中得到的意外結(jié)果,應(yīng)充分說(shuō)明采取措施的理由;并描述與方法驗(yàn)證計(jì)劃或與標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離情況。
所有測(cè)定結(jié)果及每個(gè)計(jì)算濃度都必須出現(xiàn)在驗(yàn)證報(bào)告中。
2、受試者生物樣本分析
受試者未知樣本分析的方法應(yīng)與方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告一致。樣本分析報(bào)告中應(yīng)簡(jiǎn)要描述樣本分析所應(yīng)用的方法,具體細(xì)節(jié)可引用方法驗(yàn)證報(bào)告。報(bào)告中應(yīng)詳細(xì)描述樣本分析過(guò)程,否則在分析報(bào)告后需附樣本分析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)。受試者未知樣本檢測(cè)全部源數(shù)據(jù)應(yīng)該以其原始格式保存,并根據(jù)要求提供。應(yīng)該在分析報(bào)告中討論任何與試驗(yàn)計(jì)劃、分析步驟或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離情況。
生物樣本分析報(bào)告應(yīng)至少包括下列信息:
• 基本信息
應(yīng)包含對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)品(來(lái)源,批號(hào),分析證書(shū),穩(wěn)定性和儲(chǔ)存條件);校正標(biāo)樣和質(zhì)控樣本(儲(chǔ)存條件)等信息。
• 分析方法接受標(biāo)準(zhǔn)
簡(jiǎn)要敘述分析批的接受標(biāo)準(zhǔn),引用相應(yīng)的試驗(yàn)計(jì)劃或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程;
• 樣本蹤跡(接收日期和內(nèi)容,接收時(shí)樣本狀態(tài),儲(chǔ)存地點(diǎn)和條件);
• 受試者生物樣本分析
應(yīng)包含所有分析批和試驗(yàn)樣本列表,包括分析日期和結(jié)果;所有接受的分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線結(jié)果列表;所有分析批的質(zhì)控結(jié)果列表,落在接受標(biāo)準(zhǔn)之外的數(shù)值應(yīng)該清楚標(biāo)出;失敗的分析批數(shù)目和日期等完整信息。
• 分析方法偏離
應(yīng)描述對(duì)方法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的偏離及采取的相應(yīng)措施。
• 重復(fù)分析
應(yīng)描述重復(fù)分析情況說(shuō)明,不包括失敗批(列表說(shuō)明,包括重復(fù)分析樣本的標(biāo)識(shí),重復(fù)分析的原因,初次分析結(jié)果和重復(fù)分析結(jié)果)。
• 生物樣本再分析(ISR)
應(yīng)包含再分析生物樣本的數(shù)量及抽樣原則,生物樣本再分析的結(jié)果可以在方法學(xué)驗(yàn)證報(bào)告、受試者生物樣本分析報(bào)告或者在單獨(dú)的報(bào)告中提供。
3、色譜圖
應(yīng)在生物樣本分析報(bào)告之后按規(guī)定附上方法學(xué)驗(yàn)證和受試者分析批的全部色譜圖,包括相應(yīng)的質(zhì)控樣本和校正標(biāo)樣的色譜圖。色譜圖應(yīng)清晰可辨,并包含生物樣本分析的關(guān)鍵信息。
本文件推薦的內(nèi)容,是基于目前的認(rèn)識(shí)制訂,可根據(jù)具體的研究?jī)?nèi)容適當(dāng)優(yōu)化。
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【適用范圍】用于緩解頸、肩、腰、腿及閉合性軟組織疼痛、腫脹等不適癥狀人群的物理冷敷。【使用方法】外用。將本品適量直接涂抹于不適部位,輕輕按摩2-3分鐘,每日2-3次。
【適用范圍】用于緩解頸、肩、腰、腿及閉合性軟組織疼痛、腫脹等不適癥狀人群的物理冷敷!臼褂梅椒ā客庥。將本品適量直接涂抹于不適部位,輕輕按摩2-3分鐘,每日2-3次。