仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料立卷審查技術標準(暫行)

添加日期：2017年9月26日 閱讀：2312

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申報資料立卷審查技術標準(暫行)

根據(jù)《總局關于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關事項的公告》(2017年第100號)的要求，應對申報資料進行立卷審查。通過“立卷審查”評估申報資料與研發(fā)工作的完整性和可評價性后，可大大提高申報資料的質(zhì)量，保障后續(xù)審評、審批工作有效有序的開展。

申報資料應符合《總局關于發(fā)布化學藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求(試行)的通告》(2016年第120號)及有關規(guī)定的要求，應提供完整概要、藥學研究資料、體外評價、體內(nèi)評價的相關資料及其附件，并提供信息匯總表及其電子版。

為便于申請人整理申報資料信息，提高申報資料質(zhì)量，特編制本申報資料立卷審查技術標準(暫行)，供申請人參考。

一、格式要求

格式體例要求應符合《藥品注冊申報資料的體例與整理規(guī)范》(食藥監(jiān)辦注〔2011〕98號)的規(guī)定。

各項申報資料應設獨立封面，標明藥品名稱、資料項目編號、資料項目名稱、研究單位及人員有關項目(如適用)、各申請機構名稱等。右上角注明資料項目編號，并由申請機構逐項加蓋公章。臨床研究報告應設置獨立的標題頁，并包含試驗名稱、藥物名稱、方案編號、試驗起止時間、主要研究者/申請人負責人的姓名、研究機構/申請人名稱、申請人聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報告日期、原始資料保存地址等必要的信息。應提供研究報告摘要，編制研究報告目錄，并加注頁碼。

二、概要部分

根據(jù)《總局關于發(fā)布化學藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求(試行)的通告》(2016年第120號)及有關規(guī)定要求提供，包括歷史沿革、批準及上市情況、自評估報告、臨床信息及不良反應、*終確定的處方組成及生產(chǎn)工藝情況、生物藥劑學分類等。

三、藥學部分

(一)制劑藥學研究信息匯總表

按照《總局關于發(fā)布化學藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求(試行)的通告》(2016年第120號)規(guī)定的格式和撰寫要求，提供制劑藥學研究的主要信息綜述資料，并提供電子版。

(二)制劑藥學申報資料

按照《總局關于發(fā)布化學藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評價申報資料要求(試行)的通告》(2016年第120號)等有關規(guī)定的要求，參照相關技術指導原則，提供產(chǎn)品研究信息。主要包括：劑型與產(chǎn)品組成、產(chǎn)品再評價研究、生產(chǎn)信息、原輔料的控制、制劑的質(zhì)量控制、對照品、包裝材料、穩(wěn)定性等。

1、處方組成

需提供原料藥、輔料及藥包材的證明文件、質(zhì)量標準、檢驗報告及BSE/TSE風險聲明。

2、產(chǎn)品再評價研究

應提供包括原料藥的關鍵理化性質(zhì)研究、輔料在處方中的作用分析，提供處方改變的研發(fā)過程和確定依據(jù)，提供詳細的工藝研究資料，匯總研發(fā)過程中代表性批次的樣品情況，并進行工藝驗證研究。

3、生產(chǎn)信息

應提供生產(chǎn)工藝的詳細描述和工藝控制，提供實際生產(chǎn)線的主要生產(chǎn)設備的相關信息，并說明大生產(chǎn)的批量及其制定依據(jù)，說明改變后生產(chǎn)工藝及關鍵工藝要素與現(xiàn)行原工藝的差別及優(yōu)勢，詳細提供確定關鍵工藝步驟和參數(shù)的研究資料。對于工藝有改變的品種，提供工藝驗證方案和空白的批生產(chǎn)記錄樣稿及相關承諾書，或工藝驗證報告。說明臨床試驗批樣品的生產(chǎn)情況。

4、原輔料的控制

應提供原輔料的來源、相關證明文件以及執(zhí)行標準。明確原料藥及關鍵輔料的關鍵質(zhì)量屬性控制情況。提供相關檢驗報告，以及是否有BSE/TSE風險聲明。

5、制劑的質(zhì)量研究與控制

應提供充分的試驗資料與文獻資料，證明仿制制劑的質(zhì)量與參比制劑質(zhì)量的一致性。提供質(zhì)量標準中各項檢查方法及篩選、優(yōu)化過程、標準限度制定的依據(jù)。提供雜質(zhì)譜分析資料，并明確是否進行控制以及控制的限度。超出鑒定限度的雜質(zhì)，應按照國內(nèi)外相關指導原則的要求作進一步的研究。

6、對照品

應提供研究過程中使用的所有對照品的相關資料。

7、包裝材料

需提供包裝材料類型、來源及相關證明文件。如有處方工藝改變，應提供本品與內(nèi)包材相容性研究的資料。

8、穩(wěn)定性

參照相關指導原則，提供影響因素、加速及長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)、圖譜等資料。

四、體外評價

按照《普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導原則》、《普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則》、《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》、《藥物溶出儀機械驗證指導原則》及相關指導原則，提供參比制劑的質(zhì)量考察、溶出曲線考察等資料。質(zhì)量一致性評價資料中應說明仿制制劑的質(zhì)量與已上市原研產(chǎn)品或參比制劑的質(zhì)量是否一致，并提供詳細的質(zhì)量對比研究資料及結(jié)果。溶出曲線相似性評價研究資料中，應建立能客觀反映制劑特點的溶出試驗方法，并對仿制制劑與參比制劑的溶出曲線進行考察和比較。

五、生物等效性部分

(一)生物等效性研究報告

生物等效性研究報告應根據(jù)ICH E3及CFDA頒布的《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》相關要求編制，主要適用于以藥動學參數(shù)為終點評價指標的生物等效性試驗資料的申報，以藥效學指標為終點的等效性試驗資料可適當參考。研究報告應提供生物等效性試驗的詳細信息，包括對關鍵試驗設計的清晰說明、研究計劃、試驗方法、試驗實施過程、采用的統(tǒng)計分析方法、研究結(jié)果、研究結(jié)論、任何的方案偏離等試驗相關信息，既往失敗的生物等效性試驗也應在研究背景中簡要敘述，并適當分析。 　　生物等效性研究報告正文應當包括但不局限于下列信息：

• 縮略語對照表

• 研究背景

• 研究機構信息

• 倫理學要求

• 研究目的

• 試驗設計

• 受試者選擇標準

• 受試者給藥

• 試驗餐

• 生物樣本采集與管理

• 合并用藥情況

• 安全性評價指標

• 試驗終止標準

• 特殊情況處理

• 試驗實施情況

• 受試者生物樣本中藥物濃度檢測

• 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析

• 安全性評價結(jié)果

• 研究結(jié)論

• 試驗質(zhì)量保證

• 參考文獻

(二)生物樣本分析報告

生物樣本分析報告是生物等效性研究數(shù)據(jù)的重要基礎，其結(jié)構和內(nèi)容應當組織良好、信息具體、數(shù)據(jù)完整、且易于審閱。受試者生物樣本分析和方法學驗證報告可獨立成冊，也可作為兩部分內(nèi)容置于同一報告中。應提供生物樣本分析過程中所使用化合物的來源、關鍵步驟詳細信息、分析過程質(zhì)量控制、分析結(jié)果、任何的方案偏離及相應處理等相關信息。

生物樣本分析報告應依據(jù)《中國藥典》2015年版附錄IV《9012 生物樣品定量分析方法驗證指導原則》相關要求編制，主要適用于生物樣本中化學藥物濃度檢測，生物樣本中生物大分子藥物濃度檢測資料撰寫也可參考，并可根據(jù)具體的研究內(nèi)容適當優(yōu)化。

1、方法學驗證

方法學驗證報告應提供足夠詳細的信息，闡述分析過程，否則需要在報告后附方法驗證標準操作規(guī)程(SOP)。全部源數(shù)據(jù)應該以其原始格式保存，并根據(jù)要求提供。應記錄任何與方法學驗證計劃的偏離情況。

方法學驗證報告應該至少包括下列信息：

• 方法學驗證結(jié)果概要

• 分析方法

應描述所用分析方法的細節(jié)，如果參考了已有方法，給出分析方法的來源;摘要敘述分析步驟(分析物，內(nèi)標，樣本預處理、提取和分析);對照標準品(來源，批號，分析證書，穩(wěn)定性和儲存條件);校正標樣和質(zhì)控樣本(基質(zhì)，抗凝劑，預處理，制備日期和儲存條件等信息。

• 分析批接受標準

• 分析批數(shù)據(jù)

應包含所有分析批列表，包括校正范圍、響應函數(shù)、回算濃度、準確度;所有接受分析批的質(zhì)控樣本結(jié)果列表;儲備液、工作溶液、質(zhì)控在所用儲存條件下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù);選擇性、定量下限、殘留、基質(zhì)效應和稀釋考察數(shù)據(jù)。

• 方法偏離

方法驗證中得到的意外結(jié)果，應充分說明采取措施的理由;并描述與方法驗證計劃或與標準操作規(guī)程的偏離情況。

所有測定結(jié)果及每個計算濃度都必須出現(xiàn)在驗證報告中。

2、受試者生物樣本分析

受試者未知樣本分析的方法應與方法學驗證報告一致。樣本分析報告中應簡要描述樣本分析所應用的方法，具體細節(jié)可引用方法驗證報告。報告中應詳細描述樣本分析過程，否則在分析報告后需附樣本分析標準操作規(guī)程(SOP)。受試者未知樣本檢測全部源數(shù)據(jù)應該以其原始格式保存，并根據(jù)要求提供。應該在分析報告中討論任何與試驗計劃、分析步驟或標準操作規(guī)程的偏離情況。

生物樣本分析報告應至少包括下列信息：

• 基本信息

應包含對照標準品(來源，批號，分析證書，穩(wěn)定性和儲存條件);校正標樣和質(zhì)控樣本(儲存條件)等信息。

• 分析方法接受標準

簡要敘述分析批的接受標準，引用相應的試驗計劃或標準操作規(guī)程;

• 樣本蹤跡(接收日期和內(nèi)容，接收時樣本狀態(tài)，儲存地點和條件);

• 受試者生物樣本分析

應包含所有分析批和試驗樣本列表，包括分析日期和結(jié)果;所有接受的分析批的標準曲線結(jié)果列表;所有分析批的質(zhì)控結(jié)果列表，落在接受標準之外的數(shù)值應該清楚標出;失敗的分析批數(shù)目和日期等完整信息。

• 分析方法偏離

應描述對方法或標準操作規(guī)程的偏離及采取的相應措施。

• 重復分析

應描述重復分析情況說明，不包括失敗批(列表說明，包括重復分析樣本的標識，重復分析的原因，初次分析結(jié)果和重復分析結(jié)果)。

• 生物樣本再分析(ISR)

應包含再分析生物樣本的數(shù)量及抽樣原則，生物樣本再分析的結(jié)果可以在方法學驗證報告、受試者生物樣本分析報告或者在單獨的報告中提供。

3、色譜圖

應在生物樣本分析報告之后按規(guī)定附上方法學驗證和受試者分析批的全部色譜圖，包括相應的質(zhì)控樣本和校正標樣的色譜圖。色譜圖應清晰可辨，并包含生物樣本分析的關鍵信息。

本文件推薦的內(nèi)容，是基于目前的認識制訂，可根據(jù)具體的研究內(nèi)容適當優(yōu)化。



責任編輯：趙帥超 www.atm-sprinta.com 2017-9-26 15:46:00

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