中國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥可以治療膿毒癥

添加日期：2017年10月19日 閱讀：1510

10月18日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院唐道林博士課題組與陸軍軍醫(yī)大學(xué)蔣建新教授課題組，在著名轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)期刊Science Translational Medicine上發(fā)表題為“ALK is a Therapeutic Target for Lethal Sepsis”的研究論文，報(bào)道了抗腫瘤藥物色瑞替尼(Ceritinib)的抗炎新功能。

色瑞替尼為2014年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的靶向藥，該藥由諾華公司開發(fā)。

“盡管抗生素及重癥監(jiān)護(hù)等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段較前有所進(jìn)步，重度膿毒癥以及膿毒癥休克仍然是臨床各科重癥監(jiān)護(hù)室病人死亡的*主要原因，其病死率高達(dá)30%~60%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，平均每天有14000人死于膿毒癥，隨著人口老齡化以及侵入性醫(yī)療手段的增加，膿毒癥的發(fā)病率以每年8%~13%的速度增長(zhǎng)�！� 唐道林博士對(duì)《知識(shí)分子》表示，“尋找新的治療干預(yù)靶點(diǎn)和藥物對(duì)于防治膿毒癥具有十分重要的意義�！�

現(xiàn)階段對(duì)膿毒癥有無(wú)很好的治療藥物，唐道林表示，“膿毒癥治療藥物主要包括抗感染藥物(例如抗生物)和輔助治療藥物(例如縮血管藥物、正性肌力藥物、β 受體阻滯劑)兩類，治療效果取決于感染類型及其嚴(yán)重程度，目前臨床上一直缺乏膿毒癥特異性治療藥物�！�



2008年，美國(guó)Glen N. Barber博士首先報(bào)道了一種新的胞質(zhì)DNA感受器——STING，它能夠在一些胞內(nèi)蛋白(例如cGAS)協(xié)助下感受細(xì)胞內(nèi)DNA或微生物核苷酸代謝產(chǎn)物，并通過活化IRF3和NF-κB轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)I型干擾素和細(xì)胞因子(例如IL-6)的產(chǎn)生，一方面，適度的 STING通路活化在抗病毒免疫中發(fā)揮重要作用，另一方面，過度的STING通路活化會(huì)產(chǎn)生自身炎癥性疾病以及腫瘤。

ALK激酶抑制劑治療膿毒癥的分子通路

在這項(xiàng)研究中，研究人員首先利用靶向藥物篩查，出人意外的發(fā)現(xiàn)ALK激酶抑制劑LDK378 (即色瑞替尼)能抑制巨噬細(xì)胞STING通路的活化，從而阻斷免疫通路過度活化;接著利用各種生物化學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)，在多種人、鼠巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞中證明ALK能夠直接與表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)受體結(jié)合，通過蛋白激酶B(AKT)促進(jìn)STING通路活化。

研究人員還借助STING基因敲除動(dòng)物和LDK378藥物干預(yù)，在盲腸結(jié)扎穿刺和內(nèi)毒性血癥膿毒癥動(dòng)物模型上證明ALK-STING通路活化是膿毒癥致死性炎癥和多器官功能損害發(fā)生的關(guān)鍵因素;*后在人膿毒癥病人外周血單個(gè)核細(xì)胞上觀察到了ALK-STING通路的過度活化。

這項(xiàng)研究為尋找膿毒癥治療藥物和檢測(cè)手段提供新的思路與實(shí)驗(yàn)線索，具有重要的科學(xué)意義和潛在的應(yīng)用前景。唐道林表示，“我們正在開展一項(xiàng)針對(duì)ALK抑制劑抗炎相關(guān)的臨床試驗(yàn)�！�

對(duì)于這一課題，研究者表示下一步的主要工作是，將把工作重點(diǎn)主要集中在兩個(gè)方面的機(jī)制研究：1)ALK突變?nèi)绾斡绊慡TING通路活化;2)ALK-STING通路如何影響巨噬細(xì)胞的免疫代謝。

責(zé)任編輯：成浩    www.atm-sprinta.com    2017-10-19 11:28:59

文章來源：