美國原研藥VS仿制藥：仿制藥公司的矛

添加日期：2017年11月2日 閱讀：1828

藥品產(chǎn)品專利屬于外圍專利，其保護(hù)強度較化合物專利低，容易被仿制藥公司繞開或無效。仿制藥公司在ANDA申請時，常采用專利挑戰(zhàn)策略二，即專利不侵犯。在專利侵權(quán)判定中，等同原則是一項重要原則。作為被告的仿制藥企業(yè)，經(jīng)常需要對原研公司所提出的侵權(quán)行為進(jìn)行抗辯。

序言：

“挑戰(zhàn)專利不是技術(shù)問題，也不是法律問題，它是一種商業(yè)策略”。------TEVA CEO 2006

由于制藥行業(yè)的“專利翹尾價值”，即專利藥一般在專利到期前達(dá)到銷售峰值，仿制藥公司的專利挑戰(zhàn)顯得商業(yè)價值極大。不管是TEVA還是Mylan，無不是通過專利挑戰(zhàn)而聲名鵲起，迅速發(fā)展壯大，奠定自己在仿制藥江湖的老大地位。專利挑戰(zhàn)是任何一家有野心的仿制藥公司不可回避的一個商業(yè)選擇。

仿制藥專利挑戰(zhàn)背景

1984年《藥品價格競爭和專利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment)和2003年頒布的《醫(yī)療現(xiàn)代化法》(Medicare Modernization Act，MMA)，為仿制藥申請?zhí)峁┝吮憬莸穆窂�，�?05(j)：申請包含信息證明擬申報藥物與參比制劑有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽信息、質(zhì)量、特性和適應(yīng)癥等。

505(j)被稱為簡略新藥申請(ANDA)，即所謂的仿制藥申請，又稱“拷貝型”仿制藥。Hatch-Waxman法案規(guī)格，仿制藥公司在提交ANDA申請時，需遞交針對RLD在橙皮書上公開登記專利的四種申明之一：

Ⅰ：該新藥在橙皮書中無相關(guān)專利登記信息;

Ⅱ：該新藥在橙皮書中相關(guān)藥物的專利已經(jīng)過期;

Ⅲ：在橙皮書中相關(guān)藥物的專利過期前，不要求FDA批準(zhǔn)該仿制藥;

Ⅳ：橙皮書中相關(guān)藥物的專利是無效的，或仿制藥的生產(chǎn)、使用、銷售不侵犯專利藥的專利。

其中，對于第Ⅳ聲明，即仿制藥公司對原研藥品相關(guān)專利提出挑戰(zhàn)。本文將通過美國仿制藥公司典型的專利挑戰(zhàn)案例，為國內(nèi)仿制藥公司進(jìn)行專利挑戰(zhàn)提供借鑒。

橙皮書中RLD的專利全景圖

FDA橙皮書規(guī)定了RLD登記的專利范圍，具體如下表所示：



聯(lián)邦條例314.53規(guī)定，新藥的專利聲明信息根據(jù)FDA3542a表與NDA申請同時遞交;對于NDA批準(zhǔn)后被授權(quán)的專利，申請持有人需在30天內(nèi)通過FDA3542表向FDA進(jìn)行專利備案。所有通過FDA3542表提交的專利將在FDA橙皮書中相關(guān)新藥資料中予以公開出版。表FDA3542明確規(guī)定了不可列入橙皮書的專利情況，主要包括：



通過分析FDA橙皮書允許登記新藥專利范圍的限定，F(xiàn)DA橙皮書上登記的專利主要與NDA申報的新藥密切相關(guān);不論是活性成分專利還是制劑、用途專利均需要得到NDA申報相關(guān)資料數(shù)據(jù)的支持，否則橙皮書中將不予收錄。

仿制藥公司的專利挑戰(zhàn)典型路徑

根據(jù)Hatch-Waxman法案，仿制藥公司在提交ANDA申請時，僅需對RLD在橙皮書上公開的專利進(jìn)行聲明;仿制藥公司進(jìn)行專利挑戰(zhàn)時，也僅需對橙皮書上公開的專利進(jìn)行挑戰(zhàn)，挑戰(zhàn)成功即可獲批上市并同時獲得首仿的180天市場獨占。

根據(jù)仿制藥專利挑戰(zhàn)即第Ⅳ聲明的定義，仿制藥公司的專利挑戰(zhàn)主要包括兩大策略：1)RLD在橙皮書中登記的相關(guān)專利無效;2)仿制藥不侵犯RLD在橙皮書中登記的相關(guān)專利。針對橙皮書上不同類型的專利，挑戰(zhàn)策略如下表所示：



Hatch-Waxman法案規(guī)定，通過505(j)途徑申請(ANDA)的仿制藥應(yīng)與參比制劑有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽信息、質(zhì)量、特性和適應(yīng)癥等。由于藥品的活性成分基本無法規(guī)避，所以針對基本專利一般通過專利無效進(jìn)行挑戰(zhàn);而對于制劑等外圍專利的挑戰(zhàn)，主要通過不侵權(quán)和無效相結(jié)合進(jìn)行專利挑戰(zhàn)。Grabowski統(tǒng)計了1994年到2006年高價值專利藥的訴訟，并且按照專利分類對訴訟結(jié)果進(jìn)行了統(tǒng)計：



由于化合物專利為強專利，挑戰(zhàn)難度較大，可選擇化合物專利到期后挑戰(zhàn)其他重要的外圍專利，從而獲得首仿權(quán)是大多數(shù)仿制藥廠商的重要策略。接下來將分別介紹不同專利類型的挑戰(zhàn)案例。

藥品活性成分的專利挑戰(zhàn)

針對橙皮書上登記的藥品活性成分專利主要采取專利挑戰(zhàn)策略一，即專利無效。美國的專利無效是一個復(fù)雜的制度，主要包括行政途徑和司法途徑。行政途徑指的是通過向USPTO提出單方面再審、雙方重審和授權(quán)后重審。司法途徑指的是向法院提出訴訟并由法院進(jìn)行判定的方式，主要手段包括：1)提起專利權(quán)確認(rèn)訴訟;2)侵權(quán)中反訴無效;3)侵權(quán)中提起專利權(quán)抗辯。兩種途徑各有優(yōu)勢，在實際應(yīng)用中，兩種途徑交叉使用以增加獲勝概率。

案例：

背景知識

利奈唑胺( linezolid，商品名：Zyvox)是用于治療革蘭陽性菌感染的藥物，F(xiàn)DA于2000年4月18日批準(zhǔn)其上市，2014年全球銷售額高達(dá)14億美元。原研法瑪西亞普強公司(后被輝瑞收購)申請利奈唑胺相關(guān)專利30余項，請求保護(hù)的主題涉及化合物、制劑、適應(yīng)證、聯(lián)合用藥和制備方法等。橙皮書中共登記了化合物、制劑和晶型3項重要專利。



專利挑戰(zhàn)

原告：輝瑞(原研公司)

被告：TEVA(仿制藥公司)

2009年12月，梯瓦向美國FDA提出200mg/100mL利奈唑胺注射劑的ANDA 申請。在提交專利聲明時，梯瓦公司提出對化合物專利US5688792(下稱792專利)專利無效、不可實施及仿制藥申請并不侵犯792專利。通過文獻(xiàn)調(diào)查，792專利為在先專利申請(WO9323384)的改進(jìn)創(chuàng)新成果，無論是基于化合物的顯而易見性，還是預(yù)料不到的技術(shù)效果，均存在較大的質(zhì)疑空間，為挑戰(zhàn)792專利的專利權(quán)穩(wěn)定性提供了機(jī)會。2012年5月29日，輝瑞與梯瓦就侵權(quán)之爭達(dá)成和解協(xié)議：輝瑞對梯瓦的利奈唑胺發(fā)放許可，梯瓦承認(rèn)792專利的有效性。FDA在30個月后批準(zhǔn)了梯瓦的利奈唑胺注射制劑，輝瑞將792專利部分許可給了梯瓦，但**于該化合物專利的注射制劑用途，而不允許延及固體片劑，即在專利到期前36個月額外給予梯瓦利胺唑胺注射液仿制藥的美國銷售權(quán)。

藥品產(chǎn)品的專利挑戰(zhàn)

藥品產(chǎn)品專利屬于外圍專利，其保護(hù)強度較化合物專利低，容易被仿制藥公司繞開或無效。仿制藥公司在ANDA申請時，常采用專利挑戰(zhàn)策略二，即專利不侵犯。在專利侵權(quán)判定中，等同原則是一項重要原則。作為被告的仿制藥企業(yè)，經(jīng)常需要對原研公司所提出的侵權(quán)行為進(jìn)行抗辯。仿制藥公司可以通過以下四種準(zhǔn)則對侵權(quán)訴訟進(jìn)行抗辯：①全部技術(shù)特征準(zhǔn)則;②現(xiàn)有技術(shù)的限定準(zhǔn)則;③禁止反悔準(zhǔn)則;④公共貢獻(xiàn)準(zhǔn)則。

案例：

背景知識

莫西普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑，原研公司為華納蘭伯特，后獨家許可給Schwarz公司。鹽酸莫西普利(MH)是莫西普利的鹽酸鹽，是Schwarz的品牌藥Univasc中的活性成分。橙皮書中登記了1 項組合物專利。



專利4743450(下稱450)名稱為“穩(wěn)定的組合物”，于1988年5月10日公告授權(quán)。該專利涉及的藥物組合物包括：ACE抑制劑鹽酸莫西普利和阻止其降解的穩(wěn)定劑。沒有穩(wěn)定劑，鹽酸莫西普利會經(jīng)環(huán)合而降解、因氧化而變色以及水解。專利450提供了一種“使用一種堿金屬或堿土金屬碳酸鹽來抑制環(huán)合反應(yīng)和變色”組合物的方法。

專利挑戰(zhàn)

原告：Schwarz公司(原研公司)

被告：Paddock公司(仿制藥公司)

2005年，Paddock公司向FDA提交ANDA申請，請求審批仿制藥MH和氧化鎂(MgO)的片劑上市;同時對橙皮書登記的專利提出PIV挑戰(zhàn)，認(rèn)為仿制藥不侵犯原研專利。*初，專利450在權(quán)力要求里分別描述了“含穩(wěn)定劑的金屬”和“一種堿金屬或堿土金屬鹽”;但是被審查員拒絕后，該權(quán)利要求修改為“一種堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽”。Paddock公司提出的不侵權(quán)理由即包含MgO不屬于450專利里描述的“一種堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽”。*終法院認(rèn)為：權(quán)力要求語言改變，縮小了保護(hù)范圍，除堿金屬和堿土金屬碳酸鹽以外，推定放棄了其他所有的含穩(wěn)定劑和金屬或堿土金屬鹽的金屬;因此，Paddock藥物不侵權(quán)，根據(jù)禁止反悔原則，Schwarz不能要求Paddock使用的MgO作為堿或堿土金屬碳酸鹽的等同替代。

其實早在1999年，TEVA公司首先對Univasc進(jìn)行了專利挑戰(zhàn)，成功通過規(guī)避專利450獲得首仿資格;2002年，Ranbaxy提交ANDA并提出PIV挑戰(zhàn)，后TEVA和Ranbaxy合作，TEVA放棄其擁有的180天獨占期，讓Ranbaxy產(chǎn)品順利獲批;Ranbaxy負(fù)責(zé)生產(chǎn)，TEVA負(fù)責(zé)營銷，從此兩仿制藥江湖大佬過上了你儂我儂的生活。

藥品使用方法的專利挑戰(zhàn)

藥品使用方法的專利和藥品產(chǎn)品專利一樣，屬于外圍專利，其保護(hù)強度較化合物專利低，容易被仿制藥公司繞開或無效。仿制藥公司在ANDA申請時，常采用專利挑戰(zhàn)策略二，即專利不侵犯。另外需要注意的是，根據(jù)21USC355(j)條款的規(guī)定，對于橙皮書中的使用方法專利，仿制藥廠商還可以提出“Little VIII Statement”，俗稱“小八條聲明”，即聲明仿制藥所申報的適應(yīng)癥不包含于使用方法專利所保護(hù)范圍內(nèi)。前提是該藥品具有至少兩個適應(yīng)癥并且至少一個適應(yīng)癥不受專利保護(hù)。小八條聲明不涉及專利侵權(quán)，故只要符合其它條件，F(xiàn)DA審查完后會立即批準(zhǔn)。對于僅含小八條聲明的ANDA申請，仿制藥廠商并不會獲得180天市場獨占權(quán)。

案例

背景知識

氟西汀是禮來*重要的抗抑郁藥品，自1986年P(guān)rozac在比利時上市以來，為禮來帶來了巨額的利潤。禮來為該產(chǎn)品構(gòu)筑了強大的保護(hù)盾牌，在1974-1986年分別申請了多項專利，其中6項獲得USPTO的授權(quán)。然而，這些專利中難免存在重復(fù)和交叉，這就為仿制藥公司提供了專利挑戰(zhàn)的機(jī)會。氟西汀在橙皮書中登記的專利中，有一項專利US626549是關(guān)于藥品使用方法。

專利挑戰(zhàn)

原告：Eli Lilly公司(原研公司)

被告：Barr Labs公司(仿制藥公司)

1995年12月，Barr Labs向FDA提交ANDA，同時提交了PIV聲明。1996年3月10日，禮來向地區(qū)法院提起專利侵權(quán)訴訟，訴Barr Labs侵犯禮來US626549專利。Barr Labs辯稱專利涉嫌重復(fù)專利。該專利挑戰(zhàn)的焦點在于早在1994年4月過期的US4590213專利與US626549專利的主張專利是否相同。US626549專利主張之一是通過服用氟西汀可阻止動物腦神經(jīng)元吸收5-羥色胺，而US4590213專利主張之一是一種治療人焦慮的方法，能夠使服用有效濃度的氟西汀患者治療焦慮。*終法院認(rèn)為，US4590213和US626549沒有顯著差別，是重復(fù)專利，禮來敗訴。Barr Labs贏得了180天的首仿獨占期，基于相對低廉的價格，Barr Labs退出的首仿藥在上市的頭2個月就占據(jù)了Prozac 65%的市場份額。

思考

上文提供了仿制藥公司進(jìn)行專利挑戰(zhàn)時可選用的常規(guī)戰(zhàn)術(shù);但在戰(zhàn)略上，仿制藥公司應(yīng)站在更高層次上跨部門、多團(tuán)隊合作，細(xì)致縝密進(jìn)行專利研究、布局和挑戰(zhàn);通過分析對手橙皮書內(nèi)外的專利布局，提前進(jìn)行仿制藥研究，仿中有創(chuàng)，仿創(chuàng)結(jié)合，在提交ANDA申請時形成自己PIV挑戰(zhàn)策略，同時申請自己相關(guān)專利;這樣既能有效挑戰(zhàn)原研專利，又能對其他仿制藥公司形成專利壓制。

Hatch-Waxman法案為仿制藥公司提供了有力的兩把斧：1)橙皮書制度：強制要求原研藥公司公開新藥專利，同時限定了能夠登記在橙皮書上專利的范圍;這樣可以有效阻止原研藥為延緩仿制藥上市而制定的各種專利陷阱和龐大的專利池;2)專利挑戰(zhàn)制度：通過ANDA途徑申請的“拷貝型”仿制藥，僅需針對參比制劑在橙皮書上登記的專利進(jìn)行挑戰(zhàn)，挑戰(zhàn)成功即獲得180天首仿市場獨占，而不需要關(guān)心橙皮書以外的專利。Hatch-Waxman法案有效的降低了仿制藥公司開發(fā)通用版藥物的門檻，值得我國監(jiān)管者借鑒。

責(zé)任編輯：成浩    atm-sprinta.com    2017-11-2 10:50:19

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