CFDA公開征求仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究現(xiàn)場核查等指導原則的意見

添加日期：2016年12月22日 閱讀：2563

仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價

研究現(xiàn)場核查指導原則(征求意見稿)

為貫徹落實《國務院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》(國辦發(fā)〔2016〕8號)，進一步規(guī)范仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(以下簡稱一致性評價)研究現(xiàn)場核查要求，保證藥品檢查質(zhì)量，制定本指導原則。

一、目的

一致性評價研究現(xiàn)場核查主要是對藥學研究情況(包括處方與工藝研究、樣品試制、體外評價等)進行實地確證，對原始記錄進行審查，確認申報資料真實性、一致性、完整性和數(shù)據(jù)可靠性的過程。

二、組織

1.國家食品藥品監(jiān)督管理總局負責全國一致性評價現(xiàn)場檢查的統(tǒng)籌和監(jiān)督管理。

2.國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心(以下簡稱核查中心)負責指導全國一致性評價現(xiàn)場檢查工作，并負責組織對境內(nèi)用同一條生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國或日本獲準上市的藥品和地產(chǎn)化的原研藥品進行核查，進口仿制藥品的境內(nèi)研究現(xiàn)場進行核查;對進口仿制藥品的境外研究現(xiàn)場進行抽查。

3.省級食品藥品監(jiān)督管理部門負責組織對所受理的國內(nèi)仿制藥品的研究現(xiàn)場核查。

三、程序

(一)國內(nèi)仿制藥品

1.省級食品藥品監(jiān)督管理部門原則上應在接收/受理申報資料后30日內(nèi)組織研究現(xiàn)場核查，并結(jié)合申請人提交的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申請表》、《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制情況申報表》(附1)、《一致性評價申報資料》等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準備工作完成后，應發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時間等信息。

2.檢查組一般由2～3名檢查員組成，至少有一名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實驗室工作經(jīng)驗。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研究現(xiàn)場核查報告》(附2)。

3.省級食品藥品監(jiān)督管理部門對《研究現(xiàn)場核查報告》進行審核。

4.涉及改變處方工藝的，應參照《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)要求，提出補充申請，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序》執(zhí)行。

(二)進口仿制藥品

1.涉及境外研究現(xiàn)場的，核查中心結(jié)合境外檢查工作安排，在當年接收的資料中選擇不低于30%的企業(yè)列入第二年的境外檢查計劃，組織研究現(xiàn)場核查。原則上在每五年內(nèi)，對所有接收資料的企業(yè)的現(xiàn)場檢查覆蓋率達到**。

境外研究現(xiàn)場核查工作參照《境外藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查管理辦法(試行)》組織開展。

境外研究現(xiàn)場核查結(jié)束后，核查中心將核查結(jié)果轉(zhuǎn)交一致性評價辦公室。

2.涉及境內(nèi)研究現(xiàn)場的，核查中心一般在收到受理中心轉(zhuǎn)來的申報資料后30日內(nèi)組織研究現(xiàn)場核查，并結(jié)合申請人提交的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價申請表》、仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價研制情況申報表》(附1)、《一致性評價申報資料》等內(nèi)容制定檢查方案。檢查準備工作完成后，應發(fā)出現(xiàn)場檢查通知，明確檢查員、檢查時間等信息。

境內(nèi)研究現(xiàn)場核查的檢查組一般由2～3名檢查員組成，至少有一名檢查員具有藥品質(zhì)量控制的實驗室工作經(jīng)驗。檢查組按照檢查方案開展檢查，并完成《研究現(xiàn)場核查報告》(附2)。

核查中心對境內(nèi)《研究現(xiàn)場核查報告》審核后，轉(zhuǎn)交受理中心。

3.涉及改變處方工藝的，應參照《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)要求，提出補充申請，按照《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作程序》執(zhí)行。

四、基本要求

(一)真實性

開展一致性評價工作應當堅持誠實守信，確保申報資料與原始記錄的真實性，禁止任何虛假行為。

(二)一致性

1.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產(chǎn)品生產(chǎn)、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查與所抽樣品的生產(chǎn)、以及供應市場產(chǎn)品的商業(yè)化生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設(shè)備相一致。

2.涉及處方和生產(chǎn)工藝變更的，應經(jīng)充分的研究和驗證，確保藥品商業(yè)化生產(chǎn)的可行性。

(三)數(shù)據(jù)可靠性

應當規(guī)范一致性評價過程中的記錄與數(shù)據(jù)的管理，保證數(shù)據(jù)記錄準確真實、清晰可追溯、原始一致、及時同步記錄、能歸屬到人、完整持久，并且采取必要的措施確保數(shù)據(jù)可靠性。

(四)合規(guī)性

1.一致性評價過程應當在藥品質(zhì)量管理體系下開展，并且具有相應的管理規(guī)程，確保工作受控、合規(guī)。

2.一致性評價中涉及的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動，應當符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的要求。

五、核查要點

(一)處方工藝研究與樣品試制

1.用于生物等效性研究、臨床研究、體外評價的產(chǎn)品處方、生產(chǎn)工藝、原輔料來源、生產(chǎn)車間與設(shè)備，應與供應市場產(chǎn)品的商業(yè)化產(chǎn)品相一致。如涉及變更的，應進行科學的處方工藝研究和驗證，并記錄研究的過程。

2.如涉及工藝及處方研究，是否具有與研究項目相適應的場所、設(shè)備和儀器。工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致。

3.如涉及樣品試制，樣品試制現(xiàn)場是否具有與試制該樣品相適應的場所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求。試制樣品的生產(chǎn)、檢驗、質(zhì)量研究與評價過程是否有具體記錄。

(二)藥學研究與體外評價

1.體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗現(xiàn)場是否具有與研究/評價項目相適應的場所、設(shè)備和儀器。

2.研究/評價期間的儀器設(shè)備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究/評價時間是否對應一致，記錄內(nèi)容是否與申報資料一致。

3.用于體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批號、研究時間與樣品試制、生產(chǎn)時間的關(guān)系是否相對應。

4.所用的對照品/標準品是否具有合法來源及來源證明，如為工作對照品，是否有完整的標化記錄且在效期內(nèi)使用。

5.所用的參比制劑是否具有明確的來源及來源證明，如購買發(fā)票、贈送證明等。是否有參比制劑的包裝標簽、說明書、剩余樣品等。是否有參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄或憑證，是否與實際的研究/評價時間一致。

6.質(zhì)量研究各項目以及方法學考察內(nèi)容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項目(溶出度、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等)是否有完整的實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學考察內(nèi)容。

7.藥物溶出度儀是否有進行機械驗證及性能驗證試驗。

(1)溶出杯、籃、籃(槳)軸是否符合藥典要求。

(2)是否具備校準的測量工具，如傾角儀、百分表、轉(zhuǎn)速表和溫度計等，是否符合相關(guān)的計量要求。

(3)是否對藥物溶出度儀進行機械驗證，如溶出度儀水平度、籃(槳)軸垂直度、溶出杯垂直度、溶出杯與籃(槳)軸同軸度、籃(槳)軸擺動、籃擺動、籃(槳)深度、籃(槳)軸轉(zhuǎn)速、溶出杯內(nèi)溫度等，驗證記錄是否完整。

(4)是否對藥物溶出度儀進行周期性的機械驗證。

(5)必要時，可對溶出儀的機械性能進行現(xiàn)場考察，已確認其是否滿足《藥物溶出度儀機械驗證指導原則》的要求。

8.溶出曲線的考察是否包含了以下內(nèi)容：

(1)檢查參比制劑溶出行為的批內(nèi)和批間均一性。

(2)對于光照、濕度、溫度比較敏感的、以及易氧化的參比制劑，是否檢查了參比制劑溶出曲線的穩(wěn)定性。

(3)是否采用多種pH值的溶出介質(zhì)進行溶出曲線考察。

(4)體外溶出試驗方法(含多個溶出介質(zhì))的專屬性、準確度、精密度、定量限、線性、范圍和耐用性等是否有驗證數(shù)據(jù)。

(5)是否采用規(guī)定的評價方法來考察溶出曲線相似性。

9.必要時，可對體外評價(溶出度試驗)進行現(xiàn)場考察，已確認申請人是否能重現(xiàn)申報資料中的比對結(jié)果。

10.體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的相關(guān)數(shù)據(jù)、圖譜是否滿足數(shù)據(jù)可靠性的要求。為保證數(shù)據(jù)真實、可靠、可追溯，是否采取了有效的措施和管理方法防止數(shù)據(jù)的修改、刪除、覆蓋等。

(1)計算機系統(tǒng)的用戶分級管理與權(quán)限設(shè)置是否合理。

(2)計算機化分析儀器是否開啟審計追蹤功能。

(3)原始電子數(shù)據(jù)是否與申報的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。

(4)體外評價、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究實驗圖譜是否真實可信;是否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象;是否存在修改進樣時間，刪除不合格數(shù)據(jù)等問題;IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息(如帶有保存路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)挖掘名和數(shù)據(jù)采集時間)，各圖譜的電子版是否保存完好;需目視檢查的項目(如薄層色譜、紙色譜、電泳等)是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。

(5)是否制定了相關(guān)規(guī)定對數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、采集、記錄、處理、審核、報告、存儲、存檔、銷毀等過程進行管理。

(三)委托研究

1.如有委托其他部門或單位進行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。

2.必要時，應當對被委托機構(gòu)進行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。

3.申請人應當對委托研究的內(nèi)容進行審核，并對申報資料和數(shù)據(jù)負有*終責任。

六、判定原則

(一)研究情況及條件經(jīng)實地確證，以及對研究過程中原始記錄、數(shù)據(jù)進行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與申報資料一致的，核查結(jié)論判定為“通過”。

(二)發(fā)現(xiàn)以下情形之一的，核查結(jié)論判定為“不通過”。

1.發(fā)現(xiàn)真實性問題;

2.存在與申報資料不一致;

3.關(guān)鍵研究活動、數(shù)據(jù)缺少原始記錄導致無法溯源;

4.存在嚴重的數(shù)據(jù)可靠性問題的;

5.不配合檢查，導致無法繼續(xù)進行現(xiàn)場檢查。



責任編輯：趙帥超 www.atm-sprinta.com 2016-12-22 15:22:21

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