關(guān)于歐盟現(xiàn)行仿制藥一致性評價政策要點

添加日期：2017年11月17日 閱讀：2619

歐盟仿制藥申請采用“一報一批”的形式，提交的CTD文件包括5個模塊。另外，歐盟沒有類似于FDA的“橙皮書”制度，對參照藥的標(biāo)準(zhǔn)為按歐盟現(xiàn)行規(guī)定具有完整、全套的申報資料，已經(jīng)批準(zhǔn)上市至少8年的藥品。理論上講，只要在歐盟成員國上市的原研制劑都可以作為參比制劑。

歐盟對仿制藥的注冊管理起源于上個世紀(jì)60年代，經(jīng)歷了半個世紀(jì)的發(fā)展與補(bǔ)充完善，形成了完整、高效的仿制藥注冊管理體系。歐盟仿制藥一致性評價工作在仿制藥注冊審評時進(jìn)行，仿制藥通過“簡化申請”，即通過證明該藥品與符合歐盟參照藥標(biāo)準(zhǔn)的已批準(zhǔn)上市的藥品本質(zhì)相似(通過“一致性評價”)進(jìn)行上市。

本文歸納了歐盟現(xiàn)行的一致性評價的三種審評程序、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)政策體系等。

仿制藥上市審評程序

歐盟仿制藥上市審評有3種具體程序，包括集中審評程序、互認(rèn)審批程序，以及成員國審批程序，后兩種程序都屬于非集中審批程序。具體采用哪一種審評程序由其原研藥采用的申請程序決定。



集中審評程序

屬于強(qiáng)制集中審批程序范圍的藥物需要向歐洲藥品管理局(EMA)提交藥品上市許可申請，屬于可選擇集中審批程序申請的藥品，也可以向EMA提交藥品上市申請。若仿制藥的原研藥符合以上條件以集中審評程序上市，仿制藥注冊審評也必須以集中審評程序進(jìn)行。

仿制藥“簡化注冊”申請者向EMA提出上市申請，受理后專利藥品委員會(CPMP)和EMA組織**對申請材料進(jìn)行審評，其間根據(jù)情況進(jìn)行GMP檢查。210天內(nèi)人用藥委員會(CHMP)對材料給出意見和評估報告。材料審核通過后46天內(nèi)，申請者需提供在語言、格式上符合要求的產(chǎn)品特征概要、標(biāo)簽、說明書信息。CHMP形成*終報告并提交歐盟委員會及各成員國，歐盟委員會*終形成授權(quán)決議。通過決議的藥品可以在歐盟各成員國內(nèi)銷售使用。集中審評程序一共需要約300天。

非集中審評程序

非集中審批程序適用于集中審批程序強(qiáng)制范圍之外的原研藥品的仿制藥。

成員國審批程序是指申請者向某一歐盟成員國藥品管理當(dāng)局提交申請，依照其法律法規(guī)進(jìn)行審批，通過后藥品可以進(jìn)入該成員國銷售使用。

互認(rèn)可審批程序是以成員國審批程序為基礎(chǔ)的，首先選擇一個參照成員國(RMS)，向其提交申請后向相關(guān)成員國(CMS)提交申請。在參照成員國通過申請后，可以在參照成員國及相關(guān)成員國境內(nèi)銷售使用該藥品。若成員國之間出現(xiàn)分歧，CHMP將組織**重新進(jìn)行評審，形成強(qiáng)制性的歐共體決議。互認(rèn)可程序原則上90天內(nèi)完成。

仿制藥注冊資料

2014年3月開始，通過集中審評程序申請上市的仿制藥的注冊文件，均必須按照eCTD格式遞交;鼓勵非集中申報程序的注冊申請使用eCTD格式遞交材料。

歐盟仿制藥申請采用“一報一批”的形式，提交的CTD文件包括5個模塊。模塊1指歐盟行政管理資料，具體包括封面信、綜合目錄、申請表格、產(chǎn)品資料(包括SmPC和標(biāo)簽)、**資料、簡化申請的具體要求、環(huán)境風(fēng)險評價、臨床試驗有關(guān)信息、兒科用藥信息及孤兒藥市場獨占相關(guān)資料。另外4個模塊與美國“簡化新藥申請”完全一致。模塊2包含藥品質(zhì)量概要和生物等效性表格，兩表由相關(guān)**填寫，用于對模塊3和模塊5的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)。模塊3包含原料藥和制劑相關(guān)的化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制信息。仿制藥不要求進(jìn)行非臨床研究，因而一般不包括模塊4的資料。對仿制藥申請而言，模塊5材料主要是生物等效性信息，具體包括生物利用度報告、相對生物利用度和BE研究報告、體內(nèi)-體外相關(guān)性研究報告，生物分析方法開發(fā)、案例報告。

參照藥的選擇

歐盟沒有類似于FDA的“橙皮書”制度，對參照藥的標(biāo)準(zhǔn)為按歐盟現(xiàn)行規(guī)定具有完整、全套的申報資料，已經(jīng)批準(zhǔn)上市至少8年的藥品。理論上講，只要在歐盟成員國上市的原研制劑都可以作為參比制劑。

通過集中審評程序上市的仿制藥，其使用的參照藥信息包含在歐洲公眾評估報告(EPAR)中。該報告是對藥品評審過程的記錄(已除去涉及商業(yè)秘密的部分)，在EMA網(wǎng)站上對公眾發(fā)布。各成員國層面，由非集中審評程序批準(zhǔn)上市的仿制藥的參照藥信息大多不進(jìn)行披露，但部分國家已經(jīng)開始公布評估報告，報告中通常會包含參照藥的信息。

生物等效性試驗豁免

EMA基于Amidon提出的BCS理論(生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng))制定了BE豁免指導(dǎo)原則。在2010年發(fā)布的《生物等效性研究指導(dǎo)原則》中對BE豁免的具體要求為：(1)全身作用的口服固體速釋制劑(排除口腔吸收);(2)當(dāng)原料藥為BCS1類，制劑符合快速溶的要求;當(dāng)原料藥為BCS3類，試驗制劑與對照制劑都是極快速溶出的制劑;(3)對于BCS1類和BCS3類原料藥，應(yīng)使用常規(guī)用量的常用輔料;對于可能影響生物利用度的輔料應(yīng)了解其作用機(jī)制，并在試驗制劑與對照制劑中保持定性相同、定量相似;(4)對于速釋復(fù)方制劑，所有活性成分都應(yīng)屬于BCS1類或BCS3類，并符合以上相關(guān)條件。我國仿制藥一致性評價的“289品種”對照EMA發(fā)布的生物等效性試驗豁免品種，可以進(jìn)行BE豁免的藥品僅有左氧氟沙星。

專利保護(hù)相關(guān)制度

歐盟沒有建立起像美國那樣的專利鏈接制度，但其為專利藥提供了更長的數(shù)據(jù)獨占期。藥品補(bǔ)充保護(hù)證書(SPC)制度對專利藥進(jìn)行專利期補(bǔ)償，有效地**了新藥上市的實際專利期，推動了創(chuàng)新藥的研發(fā)。

數(shù)據(jù)獨占制度

根據(jù)規(guī)定，在歐盟，新藥被授予8年的數(shù)據(jù)獨占期以及2年的市場獨占期。仿制藥企業(yè)可以在原研藥**上市8年之后提交生物等效性證明以申請上市，但在市場獨占保護(hù)期屆滿后(**上市10年后)才可投放市場。如果原研藥在數(shù)據(jù)獨占期內(nèi)獲得了新療效許可，則數(shù)據(jù)保護(hù)期可以再**1年。如果一項新藥已經(jīng)享有數(shù)據(jù)獨占保護(hù)，相同活性成分但規(guī)格、劑型、使用途徑等有所不同的藥物獲得上市許可后，僅享有數(shù)據(jù)獨占保護(hù)。歐盟是世界上藥品試驗數(shù)據(jù)獨占保護(hù)期*長的地區(qū)。

藥品補(bǔ)充保護(hù)證書(SPC)制度

歐盟藥品補(bǔ)充保護(hù)證書(SPC)制度是為補(bǔ)償藥品專利權(quán)持有人在申請上市行政許可中損失的專利保護(hù)期而實施的**保護(hù)期的制度。

SPC申請向成員國中授予基礎(chǔ)專利的工業(yè)產(chǎn)權(quán)當(dāng)局或其授權(quán)的部門提出。一件基礎(chǔ)專利僅能申請一項SPC，SPC申請的時間計算基于有效的**上市許可(MA)。SPC僅對專利申請超過5年才被批準(zhǔn)上市的藥品提供保護(hù)，少于5年的藥品補(bǔ)充保護(hù)期為0�！把a(bǔ)充保護(hù)期”以“MA日期”與“專利申請日”之間差距減去5年計算，且*長不超過5年;專利到期日后開始生效。同時，SPC*終到期日與**上市許可(MA)之間差距不能超過15年。

責(zé)任編輯：田月華 www.atm-sprinta.com 2017-11-17 14:40:48

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